Supersaturatie en kristallisatie

Supersaturatie is een niet-evenwichtige, fysieke toestand waarbij een oplossing meer opgeloste stof bevat dan de evenwichtsoplosbaarheid toestaat, gegeven omstandigheden zoals temperatuur en druk van het systeem. Supersaturatie wordt ook gebruikt om het niveau te beschrijven waarbij de concentratie van de opgeloste stof zijn oplosbaarheid bij gegeven omstandigheden overschrijdt, uitgedrukt als:
ΔC (supersaturatie) = C (werkelijke concentratie) – C* (oplosbaarheid). 

Kristallisatie verloopt via een reeks onderling afhankelijke mechanismen die uniek worden beïnvloed door de keuze van procesparameters: nucleatie, groei, olieafzetting, agglomeratie, breuk, zaaien en polymorfe overgang.

Vaak vinden deze mechanismen gelijktijdig plaats, wat een effectieve kristallisatie ontwerp uitdagend maakt. Zonder mechanistisch inzicht vertrouwen wetenschappers op trial-and-error om procesparameters aan te passen en opbrengst, zuiverheid en kristalgrootte te optimaliseren. Door te begrijpen welke mechanismen tijdens kristallisatie optreden, kunnen wetenschappers strategieën inzetten om een kristalproduct met de gewenste eigenschappen te leveren.

Lees onze gids 7 Kristallisatiemechanismen Verborgen Tussen Uw Monsters om te leren hoe mechanismen de uitkomst van uw kristallisatiesproces kunnen beïnvloeden.

Supersaturatie is belangrijk omdat het de drijvende kracht is voor zowel kristalnucleatie als groei.  Het beheersen van supersaturatie is essentieel om de gewenste producteigenschappen te bereiken, vooral de uiteindelijke kristalgrootteverdeling en fase. Over het algemeen geldt dat bij lage supersaturatie kristallen sneller kunnen groeien dan dat ze nucleeren, wat resulteert in een grotere kristalgrootte. Bij hogere supersaturatie domineert kristalnucleatie de kristalgroei, wat uiteindelijk leidt tot kleinere kristallen.

Een typische manier om supersaturatie te genereren is door een stof op te lossen in een oplosmiddel bij verhoogde temperatuur en vervolgens de oplossing af te koelen. Naarmate de temperatuur daalt, komt het systeem in de metastabiele supersaturatiestatus; bij verdere afkoeling wordt de metastabiele grens bereikt. Op dit punt zal het nucleatieproces plaatsvinden, zal de supersaturatie afnemen of stoppen en zal de concentratie van de opgeloste stof in de vloeibare fase uiteindelijk het evenwicht bereiken op de oplosbaarheidscurve.

Nucleatie is de geboorte van nieuwe kristalkernen – ofwel spontaan uit oplossing (primaire nucleatie) of in aanwezigheid van bestaande kristallen (secundaire nucleatie). Kristalgroei is de toename in grootte (of nauwkeuriger gezegd “karakteristieke lengte”) van kristallen doordat opgeloste stof uit de oplossing wordt afgezet. De relatie tussen supersaturatie, nucleatie en groei wordt gedefinieerd door een bekende set (enigszins vereenvoudigde) vergelijkingen die voor het eerst door Nyvlt zijn opgesteld.

Voor organische kristallisatiesystemen ligt de waarde van de groeiregel (g) meestal tussen 1 en 2 en de waarde van de nucleatieregel (b) ligt meestal tussen 5 en 10. Wanneer we deze vergelijkingen plotten voor een theoretisch organisch kristallisatieproces, wordt het belang van supersaturatie duidelijk. Bij lage supersaturatie kunnen kristallen sneller groeien dan ze nucleeren, wat resulteert in een grotere kristalgrootteverdeling. Bij hogere supersaturatie daarentegen domineert kristalnucleatie de kristalgroei, wat uiteindelijk leidt tot kleinere kristallen. In de figuur rechts, waarin supersaturatie wordt gerelateerd aan nucleatie, groei en kristalgrootte, wordt duidelijk geïllustreerd hoe belangrijk het is om supersaturatie te beheersen bij het creëren van kristallen met de gewenste grootte en verdeling.

Moderne technieken, zoals FTIR-spectroscopie met Attenuated Total Reflectance (ATR), maken het mogelijk om oplosbaarheidssporen snel en eenvoudig te ontwikkelen en het heersende niveau van supersaturatie continu te monitoren gedurende een kristallisatie-experiment. Snellere afkoelsnelheden leiden tot nucleatie bij lagere temperaturen en het hoogste niveau van supersaturatie gedurende het proces. Een zeer langzame afkoeling resulteert in een hogere nucleatietemperatuur en lage supersaturatie gedurende het proces. Een kubieke afkoeling van een uur (langzaam eerst en snel aan het einde) heeft een gemiddeld niveau van supersaturatie gedurende het proces. Hogere supersaturatie resulteert in de kleinste kristallen – omdat nucleatie wordt bevoordeeld boven groei.

METTLER TOLEDO biedt een reeks Process Analytical Technologies ter ondersteuning van kristallisatieonderzoek en -ontwikkeling (R&D) en productfabricage.  Deze technologieën kunnen zelfstandig worden gebruikt of in combinatie met een geautomatiseerde chemische reactor, waarmee een geïntegreerd Kristallisatie Werkstation wordt gevormd.  De technologieën omvatten:

• ReactIR – Inline, in-situ FTIR meet concentraties in de oplossingsfase in real-time voor oplosbaarheid- en supersaturatiestudies en onderzoekt kinetiek en thermodynamica van polymorfisme in opgeloste stof-oplosmiddel kristallisatiestudies.
  
• Raman Spectrometers -  Inline ReactRaman volgt de vorming van deeltjes en kristallisatie in situ als functie van tijd in oplosmiddel of slurry en monitort kristalvormveranderingen wanneer metastabiele polymorfen overgaan in thermodynamisch stabiele vormen.
• ParticleTrack—Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) is de industriestandaardtechniek voor het meten van deeltjes tijdens het proces. Het rapporteert een zeer nauwkeurige chordlengteverdeling (CLD), gevoelig voor deeltjesgrootte en -aantal, in real-time zonder dat monstername of monsterbewerking nodig is.
• EasyViewer met iC Vision– Inline deeltjesgrootte-analyzer biedt real-time beelden van kristallen, precipitaten en deeltjes. iC Vision biedt deeltjesbeeldanalyse voor het monitoren van procesveranderingen met intuïtieve analyses en kwantificeert deeltjesgrootte en -vorm met aanpasbare algoritmen. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang, en Junbo Gong, “Interacties tussen thermodynamica en kinetiek bij polymorf gedrag van vortioxetine hydrobromide in reactieve kristallisatie”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Reactieve kristallisatie gaat gepaard met verhoogde niveaus van oververzadiging voor de kristallijne verbindingen die door de chemische reactie worden gevormd.  In dit werk onderzochten de auteurs het effect van oplosmiddelen en oververzadiging op polymorfisme in  vortioxetine hydrobromide bereid door reactieve kristallisatie.  De experimenten werden uitgevoerd in vier verschillende oplosmiddelen met gedefinieerde initiële oververzadiging, en de rol van thermodynamica en kinetiek bij de vorming en omzetting van de twee polymorfen werd onderzocht.  Om het mechanisme van deze reactieve kristallisatie beter te begrijpen, werd in-situ IR (ReactIR) toegepast.

Polymorf B werd geïdentificeerd als de stabiele vorm, en de metastabiele polymorf A werd geprefereerd bij hoge oververzadigingen in de vier geteste oplosmiddelen.  Ze bepaalden ook dat polymorf A gevormd werd in oplosmiddelen met een lage waterstofbrugacceptor capaciteit.  De ReactIR-metingen toonden aan dat het effect van reactiekinetiek op het polymorfisme geen probleem was.  ReactIR-metingen samen met poeder-x-stralendiffractie werden ook gebruikt om de reactieve kristallisatie en polymorfe omzetting te volgen.  De onderzoekers rapporteren dat de nucleatie en groei van vorm B de controlerende stap waren, en dat de omzettingssnelheid aanzienlijk toeneemt met de oplosbaarheid van vortioxetine hydrobromide en de initiële oververzadiging.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li en Xiao-Yong Xu, “Oplosmiddel-gemedieerde polymorfe transformatie van famoxadone van vorm II naar vorm I in verschillende gemengde oplosmiddelsystemen”, Crystals, 2019, 9, 161.

De auteurs onderzochten polymorfisme in het geneesmiddel famoxadone en toonden de aanwezigheid van 6 polymorfen aan.  Ze voerden een onderzoek uit naar oplosmiddel-gemedieerde polymorfe transformatie (SMPT) van metastabiele vorm II naar de stabiele vorm I met behulp van in-situ PAT-technologie.  ParticleTrack FBRM-metingen maten de verandering in koordlengte en ReactIR met in-situ sonde volgde de oplossingconcentraties als functie van tijd. Het SMPT-proces werd uitgevoerd in een EasyMax geautomatiseerd laboratoriumreactorsysteem met analytische sondes.

Ze stellen dat het polymorfe transformatieproces van famoxadone uit drie fasen bestaat: oplossen van de metastabiele vorm, gevolgd door nucleatie en groei van de stabiele vorm.  Deze transformatie wordt veroorzaakt door het verschil in oplosbaarheid van de twee polymorfen en het resulterende oververzadigingsniveau van de stabiele vorm I tijdens kristallisatie.  Ze vonden het proces vrij snel, en na 5 minuten verdween de gesuspendeerde vorm II, en nam de koordlengte die geassocieerd is met de groei van vorm I toe.  Oplossingsconcentratie en oververzadiging namen snel af, wat geassocieerd werd met de groei van vorm I. De resultaten van de PAT- en XRD-metingen toonden aan dat onder de 6 polymorfen van famoxadone, vorm I de thermodynamisch stabiele vorm is en dat het groeiproces van vorm I de snelheidsbepalende stap is in de oplosmiddel-gemedieerde polymorfe transformatie.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu, en Junbo Gong, “Polymorfcontrole door het onderzoeken van de effecten van oplosmiddel en oververzadiging op clopidogrel waterstofsulfaat in reactieve kristallisatie”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

De auteurs stellen dat metastabiele polymorfe geneesmiddelen vaak een verbeterde biologische beschikbaarheid vertonen en moeilijk te produceren en te behouden zijn vanwege mogelijke omzetting naar een stabielere polymorf. Hun onderzoek richtte zich op reactieve kristallisatie van clopidogrel waterstofsulfaat (CHS) en het onderzoeken van de twee vormen van de verbinding met betrekking tot oplosmiddel en oververzadigingsniveaus.  Om de verbinding tussen oplosmiddel-oplosmiddelinteracties en het daaruit voortvloeiende polymorfisme te bepalen, werd in-situ ATR-IR (ReactIR) gebruikt om continu de oplosmiddelconcentratie te monitoren en oververzadiging te regelen tijdens kristallisatie, en FBRM (ParticleTrack) werd gebruikt om het aantal deeltjes te monitoren.  De polymorfen werden onderzocht in negen verschillende oplosmiddelen met verschillende oververzadiging, en de reacties werden uitgevoerd in een geautomatiseerde laboratoriumreactor (EasyMax).

Gegevens werden gepresenteerd voor oververzadiging en polymorfe vorming van CHS in 2-propanol en 2-butanol om respectievelijk vorm II en vorm I te verkrijgen, en ATR-FTIR en FBRM monitoren de kinetiek en realtime concentratie van de CHS reactieve kristallisatie. Verschillende oververzadigingsniveaus werden verkregen door de hoeveelheden clopidogrel en zwavelzuur te variëren. Uit dit werk concludeerden de auteurs dat de inductieperiode van nucleatie de kinetisch bepalende stap is en dat oververzadiging de belangrijkste drijfveer is voor polymorfe vorming van CHS reactieve kristallisatie in de twee verschillende oplosmiddelen. Voor de gebruikte condities en oplosmiddelen in deze experimenten vonden ze dat de thermodynamisch stabiele polymorf wordt verkregen bij s < 18, terwijl de metastabiele vorm wordt gevormd bij een hoger oververzadigingsniveau (s > 21).