MSMPR-kristallisator

De Mixed-Suspension, Mixed-Product-Removal (MSMPR) kristallizer heeft de voorkeur voor continue kristallisatie, omdat het gebruik ervan kan resulteren in hogere opbrengsten, lagere productiekosten en verbeterde productkwaliteit. Het belang ervan ligt in het vermogen om een constante suspensie van kristallen in de vloeibare fase te behouden, wat een uniforme kristalgroei bevordert en vervuiling en schilfering voorkomt.

De MSMPR-kristallisator verwijdert continu kristallen en de moedervloeistof uit de kristallisator, die wordt gefilterd en teruggevoerd naar de kristallisator. De MSMPR-kristallizer maakt de productie van kristallen met een specifieke grootte en vorm mogelijk, waardoor het ideaal is voor gebruik in de farmaceutische, chemische en voedingsindustrie waar de zuiverheid van het eindproduct van cruciaal belang is. 

EasyMax™ en OptiMax™  geautomatiseerde laboratoriumreactoren kunnen worden geconfigureerd om te worden gebruikt als batch-, continue of MSMPR-kristallisatoren, waardoor onderzoekers het meeste uit hun apparatuur kunnen halen en flexibiliteit bieden voor verschillende toepassingen. 

Deze gebruiksvriendelijke platforms voeren recepten nauwkeurig uit en regelen de reactieparameters nauwkeurig, wat resulteert in zeer reproduceerbare reacties. Experimentele procedures kunnen de klok rond zonder toezicht worden uitgevoerd, waarbij automatisch gegevens worden geregistreerd, zodat ze direct kunnen worden gedeeld.

Martha Grover van het Georgia Institute of Technology presenteert een procesmodel van een proeffabriek met een MSMPR-reactor-kristallizer door relevante reactie- en kristallisatiekinetische modellen te koppelen, op basis van in-situ procesanalytische technologieën (PAT). Processimulaties werden vervolgens gebruikt om de interactie tussen verschillende proceskenmerken te beoordelen. In de volgende stap werd een proeffabriek met voedingsreservoirs, een MSMPR-reactor-kristallisator, een separator en een filtratie-eenheid werden gebouwd voor de continue productie van bètalactam-antibioticakristallen.

METTLER TOLEDO is een toonaangevende leverancier van precisie-instrumenten en -apparatuur, waaronder MSMPR-kristallisatoren op laboratoriumschaal. Samen met verschillende configureerbare MSMPR-kristallisatoren en reactoren kunnen real-time PAT-tools worden geïntegreerd om continue kristallisatiestudies mogelijk te maken:

1. Deeltjesgrootte-analysatoren: Inline deeltjeskarakterisering is essentieel voor een succesvolle ontwikkeling van kristallisatieprocessen, omdat het de deeltjesgrootte, -vorm en -telling ter plaatse continu kan bewaken, waardoor onmiddellijk inzicht in het proces wordt geboden en procesparameters direct worden gekoppeld aan deeltjesmechanismen om procesrisico's te vermijden en sneller betere deeltjes te produceren. De interoperabiliteit van MSMPR-kristallisatoren met op sondes gebaseerde deeltjesgrootte-analysatoren zoals EasyViewer™ en ParticleTrack™ stelt wetenschappers in staat om feedbackcontrolelussen op te zetten voor het beheren van deeltjesgrootte of tellingsgestuurde koeling. Dit systeem maakt het ook mogelijk om de doseringssnelheden van antioplosmiddelen te regelen om de ongewenste vorming van deeltjes, zoals overtollige fijne deeltjes, te verminderen.
2. FTIR- en Raman-spectrometers: MSMPR-kristallisatoren kunnen worden gecombineerd met in-situ spectroscopie-instrumenten zoals ReactIR™ en ReactRaman™ om real-time informatie over oplossingsconcentratie, oververzadiging en kristalvorm te verstrekken tijdens kristallisatieprocessen. Deze technologie stelt onderzoekers in staat om een beter begrip te krijgen van de onderliggende mechanismen van MSMPR-kristallisatie, wat leidt tot verbeterde procesprestaties en kristalkwaliteit.
3. Bemonstering van chemische reacties: Geautomatiseerde en onbemande bemonstering levert dag en nacht monsters van hoge kwaliteit voor standaard offline analyse, zoals HPLC. EasySampler™ met EasyFrit maakt selectieve bemonstering van de oplossingsfase mogelijk, ondanks de aanwezigheid van zwevende deeltjes.
4. Modelleringssoftware: Het bereiken van essentiële kwaliteitskenmerken in kristallisaties vereist een goed ontwerp, aangezien tal van factoren op elkaar inwerken om de kristalgrootte, de deeltjesgrootteverdeling, het polymorfisme en andere eigenschappen te beïnvloeden. Dynochem-modelleringssoftware® gebruikt gegevens van offline en in-situ analytische metingen om de oplosbaarheid en kinetiek van kristallisatie te karakteriseren die kunnen worden toegepast om continue kristallisatie in meertraps MSMPR's te voorspellen, een effectiever ontwerp en werking van kristallisatoren mogelijk te maken en de optimalisatie van zaaien en opschalen te vergemakkelijken.

De bijdragen van METTLER TOLEDO op het gebied van MSMPR-kristallisatie hebben geleid tot een betere procesbeheersing, snellere procesontwikkeling en een betere kristalkwaliteit, waardoor essentiële technologieën zijn ontstaan voor een breed scala aan toepassingen in verschillende industrieën.

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O'Connor, T. F., & Cruz, C. N. (2017). Risicooverwegingen bij het ontwikkelen van een continu kristallisatiesysteem voor carbamazepine. Onderzoek en ontwikkeling van organische processen, 21 (7), 1021-1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

Continue productie (CM) is een opkomende technologie in de farmaceutische productiesector en het inzicht in de impact op de productkwaliteit evolueert. Als laatste zuiverings- en isolatiestap heeft kristallisatie een aanzienlijke invloed op de uiteindelijke fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelstoffen en wordt het beschouwd als een cruciale processtap bij het bereiken van de continue productie van geneesmiddelstoffen. Hoewel veel publicaties zich voorheen richtten op verschillende innovatieve technieken om continu kristallen met de gewenste eigenschappen te maken, zijn technische problemen zoals systeemontwerp, automatisering en integratie met procesanalytische technologie (PAT) -tools niet grondig besproken. Hier richten onderzoekers zich op het ontwikkelen van een continu kristallisatiesysteem, vanuit het perspectief van procestechniek en de daarmee samenhangende risicooverwegingen op productkwaliteit.

Concreet beschrijven ze een geautomatiseerd tweetraps kristallisatieplatform voor gemengde suspensie en verwijdering van gemengde producten (MSMPR) voor een modelverbinding (carbamazepine, CBZ) die meerdere polymorfen vertoont. Het kristallisatieproces omvat de integratie van PAT-tools (online Raman-microscopie en Focused Beam Reflectance Measurement-FBRM) voor real-time monitoring.

Er werd een reeks casestudy's uitgevoerd om de prestaties van het continue systeem en de PAT-tools te evalueren. Met name de tekenschema's, het slurrytransport en variaties op procesvariabelen worden beschouwd als de drie belangrijkste risicogebieden voor de ontwikkeling van het continue kristallisatieproces. Het proof-of-concept continue kristallisatiesysteem maakt gebruik van feedback/feedforward-controles om constante niveaus in kristallisatoren te bereiken, een gecentraliseerd automatiseringsprogramma en PAT-monitoring voor polymorfen en deeltjesgrootteverdeling (Raman en FBRM).

Dit onderzoeksschaalsysteem kan worden gebruikt om concepten van de ontwikkeling van controlestrategieën en procesrisico's te evalueren. Momenteel is met succes aangetoond dat het systeem tweetraps koelkristallisatie van CBZ uitvoert. Voorlopige studies geven aan dat een niveaucontrolesysteem met een configuratie voor het verwijderen van de ophanging van de bodemtrek en een afwisselende filtratie-opstelling een basis voor de werking kan vormen.