Xúc tác không đối xứng, hoặc xúc tác chọn lọc đối xứng, là một phản ứng hóa học tạo ra một hợp chất chiral từ các vật liệu ban đầu achiral. Trong loại xúc tác này, bản thân chất xúc tác là chiral, và nó gây ra một cách có chọn lọc sự hình thành một đồng phân lập thể cụ thể trên hình ảnh phản chiếu của nó.
Xúc tác không đối xứng, thường liên quan đến các chất xúc tác kim loại hữu cơ kim loại chuyển tiếp như rhodium, cung cấp một cách tiếp cận có chọn lọc và hiệu quả cao. Các nhà nghiên cứu hiện đang tập trung vào việc sử dụng các kim loại dồi dào hơn như đồng để giảm chi phí và cải thiện khả năng tiếp cận. Sự thay đổi này cũng cho phép các phản ứng trong điều kiện nhẹ hơn, giảm thiểu việc sử dụng thuốc thử và dung môi độc hại, do đó thúc đẩy hóa học bền vững. Ngoài ra, chất xúc tác hữu cơ chọn lọc đối kháng phi kim loại, chẳng hạn như dẫn xuất proline, cùng với chất xúc tác sinh học sử dụng enzyme, đã trở nên nổi bật về hiệu quả của chúng trong việc sản xuất các chất đối kháng cụ thể.
Các phương pháp thay thế để tạo ra các chất đối kháng cụ thể bao gồm tổng hợp cân bằng trực tiếp từ chất nền chiral, chuyển đổi hỗn hợp racemic thành diastereomer không phải là hình ảnh phản chiếu, kết tinh và độ phân giải sắc ký. Các phương pháp truyền thống này có thể tốn kém và tốn thời gian, thường tạo ra chất thải đáng kể trong khi mang lại năng suất không tối ưu và độ tinh khiết đối xứng.
Sách trắng này trình bày các ví dụ từ nghiên cứu được bình duyệt gần đây cho thấy thông tin chuyên sâu và kiểm soát chính xác do công nghệ của METTLER TOLEDO cung cấp hỗ trợ hóa học xanh và bền vững như thế nào trong bốn chủ đề chủ đề:
Xúc tác bất đối xứng là một công cụ có giá trị để tổng hợp các sản phẩm chất lượng cao một cách hiệu quả và thân thiện với môi trường. Nó có một số ưu điểm so với các phương pháp tổng hợp truyền thống:
Chirality, hay "tay", có thể được đưa vào phản ứng xúc tác bất đối xứng để tạo ra một lượng lớn một đồng phân lập thể đơn lẻ thông qua một số cơ chế khác nhau. Cơ chế cụ thể sẽ phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng cụ thể và loại chất xúc tác được sử dụng. Các cơ chế được sử dụng phổ biến nhất bao gồm:
Tổng hợp bất đối xứng là quá trình tổng hợp một phân tử với hóa học lập thể cụ thể với năng suất cao. Đây là một lĩnh vực quan trọng của nghiên cứu tổng hợp hóa học, vì các tính chất và hoạt động sinh học của một phân tử thường phụ thuộc vào hóa học lập thể của nó.
Trong khi xúc tác bất đối xứng là một công cụ quan trọng trong tổng hợp bất đối xứng, các phân tử có hóa lập thể cụ thể cũng có thể được tạo ra thông qua xúc tác chiral, xúc tác sinh học hoặc xúc tác hữu cơ.
Xúc tác chiral là một lĩnh vực phụ của xúc tác không đối xứng liên quan đến việc sử dụng chất xúc tác chiral để tạo điều kiện cho các phản ứng hóa học theo cách chọn lọc lập thể. Chất xúc tác chiral là một phân tử có sự sắp xếp không gian cụ thể của các nguyên tử của nó, mang lại cho nó sự thuận tay hoặc chirality. Khi được sử dụng trong phản ứng hóa học, chất xúc tác chiral có thể tương tác với chất nền để tạo ra một đồng phân lập thể duy nhất với năng suất cao.
Tầm quan trọng của xúc tác chiral nằm ở chỗ nhiều phản ứng hóa học tạo ra hỗn hợp các đồng phân lập thể, có thể có các đặc tính và hoạt động sinh học khác nhau. Bằng cách sử dụng chất xúc tác chiral, một đồng phân lập thể duy nhất có thể được sản xuất có chọn lọc. Đồng phân lập thể này có thể có các đặc tính được cải thiện và hữu ích cao hơn.
Ví dụ, trong ngành dược phẩm, hiệu quả và độ an toàn của thuốc thường phụ thuộc vào hóa học lập thể của nó. Xúc tác chiral có thể tạo ra một đồng phân lập thể duy nhất của thuốc. Phương pháp này đạt được năng suất cao. Nó cải thiện tiềm năng điều trị của thuốc. Nó cũng làm giảm khả năng xảy ra tác dụng phụ. Khả năng sản xuất chọn lọc các đồng phân lập thể đơn lẻ của các hợp chất này có thể cải thiện các đặc tính. Nó cũng có thể tăng hiệu quả và giảm lãng phí.
Xúc tác sinh học, hay xúc tác enzyme, là việc sử dụng các thành phần hoạt tính sinh học để xúc tác các biến đổi hóa học. Xúc tác sinh học tạo điều kiện thuận lợi cho một loạt các phản ứng chủ yếu lấy carbon làm trung tâm xảy ra trong môi trường khác nhau, từ không có tế bào, hoàn toàn trong ống nghiệm đến các quá trình qua trung gian lên men trong nuôi cấy tế bào sống.
Xúc tác sinh học đại diện cho một giải pháp thay thế hữu ích cho xúc tác hóa học truyền thống vì một số lý do. Phản ứng chất xúc tác sinh học enzym:
1. Có tính hóa học, regio và enantiospecific cao
2. Thường có động học nhanh
3. Hoạt động trong điều kiện nhẹ hơn chất xúc tác hóa học
4. Loại bỏ vấn đề chất thải, độc tính và chi phí của chất xúc tác kim loại
5. Giảm nhu cầu năng lượng liên quan đến các phản ứng hóa học
Xúc tác hữu cơ sử dụng các phân tử hữu cơ cụ thể có thể đẩy nhanh các phản ứng hóa học thông qua kích hoạt xúc tác. Do hiệu quả và tính chọn lọc của chúng, chất xúc tác hữu cơ hấp dẫn trong nỗ lực hướng tới hóa học bền vững, cho phép một số nguyên lý chính của hóa học xanh, dẫn đến các tổng hợp ít nguy hiểm hơn, hiệu quả năng lượng cao hơn và kinh tế nguyên tử.
Xúc tác hữu cơ không đối xứng có lợi trong việc đạt được các dạng hợp chất đối kháng và / hoặc diastereomer mong muốn, điều này rất quan trọng trong tổng hợp dược phẩm. Các phản ứng sử dụng chất xúc tác hữu cơ thường tiến hành thông qua bốn cơ chế riêng biệt dựa trên việc chất xúc tác hoạt động như axit Lewis, bazơ Lewis, axit Brønsted hay bazơ Brønsted. Do đó, phạm vi xúc tác hữu cơ rất rộng, ảnh hưởng đến nhiều loại phản ứng khác nhau.
Hiểu biết thấu đáo về động học phản ứng, cơ chế, chu trình xúc tác và tác động của các biến là điều cần thiết để tối ưu hóa tỷ lệ đối kháng và năng suất sản phẩm, cũng như giảm chi phí và chất thải.
Để có được dữ liệu chính xác, việc kiểm soát chính xác các thông số phản ứng cơ bản như nhiệt độ, áp suất, liều lượng phản ứng và tốc độ khuấy là rất quan trọng. Lò phản ứng phòng thí nghiệm tự động được sử dụng rộng rãi trong các môi trường học thuật và công nghiệp để đạt được sự kiểm soát này. Việc mở rộng khả năng lò phản ứng trong phòng thí nghiệm EasyMax™ gần đây để bao gồm kiểm soát nhiệt độ chính xác thấp tới -78 °C mở rộng không gian thiết kế cho các quy trình xúc tác.
Kiểm soát lò phản ứng vượt trội giúp nâng cao độ chính xác của các phép đo phản ứng, bao gồm phân tích thuốc thử, chất phản ứng, loại chất xúc tác, chất trung gian thoáng qua và tạp chất phụ phẩm. Theo dõi các loài phản ứng theo thời gian thực cho phép thu thập các thí nghiệm giàu dữ liệu có thể cung cấp thông tin cho sự phát triển của các thông số động học và hỗ trợ các cơ chế phản ứng được đề xuất, bao gồm cả các chu trình xúc tác.
Quang phổ FTIR và Raman tại chỗ, thời gian thực là các kỹ thuật được thiết lập để hiểu sâu hơn về các phản ứng xúc tác. Máy quang phổ ReactIR™ và ReactRaman™ được thiết kế để phân tích phản ứng hóa học, cung cấp một loạt các đầu dò chèn và tế bào dòng chảy có thể xử lý nhiều loại nhiệt độ và áp suất thường được yêu cầu cho các cuộc điều tra phản ứng xúc tác.
Lấy mẫu tự động các phản ứng hóa học cho phép tăng năng suất bằng cách giải quyết các thách thức trên hai quy mô:
EasySampler™ là một hệ thống lấy mẫu lò phản ứng tự động được thiết kế để thu thập nội tuyến, làm nguội và pha loãng các mẫu phản ứng. Nó cho phép lấy mẫu trong điều kiện phản ứng và loại bỏ những thách thức trong quá trình lấy mẫu thủ công.
DirectInject-LC™ cung cấp phân tích tại chỗ, thời gian thực về các phản ứng hóa học bằng cách sử dụng các phép đo sắc ký. Hệ thống tự động giải quyết các vấn đề khó khăn cố hữu liên quan đến sắc ký, chẳng hạn như lấy mẫu phản ứng, dập tắt, pha loãng và giao tiếp với sắc ký. DirectInject-LC phân biệt và đo lường các loài chính khi phản ứng diễn ra, mang lại sự hiểu biết sâu sắc về động học phản ứng, cơ chế và ảnh hưởng của các biến đối với kết quả phản ứng. Giao diện DirectInject-LC với các hệ thống HPLC-MS, UHPLC và chiral HPLC để có khả năng phân tách và phân tích nâng cao.
Khi mở rộng quy mô phản ứng xúc tác, những tiến bộ gần đây trong mô hình phản ứng hóa học cung cấp thông tin cần thiết cho các phản ứng an toàn hơn, năng suất cao hơn với ít tạp chất hơn. Mô hình động của dữ liệu thực nghiệm cũng cung cấp những hiểu biết sâu sắc hơn về động học phản ứng và ảnh hưởng của các biến phản ứng.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI / ANTPHOS-Xúc tác khớp nối khử nội phân tử không đối xứng chọn lọc lập thể của N-1,6-Alkynones. Tạp chí Hóa học Hữu cơ, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Các tác giả báo cáo sự tổng hợp của một loạt các pyrrolidine có chứa rượu allylic bậc ba chiral (với tính chọn lọc lập thể >99: 1 E / Z và >99: 1 er), từ khớp nối khử xúc tác niken không đối xứng của N-1,6-alkynone. Họ đã thực hiện điều này bằng cách sử dụng bis(cyclooctadiene)niken (0) với phối tử mono-phosphine P-chiral [(R)-AntPhos] và triethylsilane làm chất khử. Tiếp theo, họ điều tra cơ chế của phản ứng, tập trung vào cách (R)-AntPhos ảnh hưởng đến tính chọn lọc lập thể và tính chọn lọc đối kháng của phần rượu allylic bậc ba. Họ đã đề xuất một mô hình vòng kim loại đơn phân cho chu trình xúc tác của khớp nối khử bất đối xứng của N-1,6-alkynones với (R)-AntPhos và thực hiện thí nghiệm FTIR tại chỗ để điều tra chu trình xúc tác.
Lượng Stoichiometic của phối tử Ni (cod) 2 và (R) -AntPhos được trộn lẫn và một dải IR ở 1392-1 được theo dõi, cho thấy hợp chất Ni (0) (R) -AntPhos trong giai đoạn đầu tiên của chu trình xúc tác. Với việc bổ sung N-1,6-alkynone, một dải xeton mạnh xuất hiện ở 1708 cm-1 , giảm dần khi alkynone phản ứng để tạo thành chu trình kim loại Ni (II) trong giai đoạn thứ ba của chu trình xúc tác được đề xuất. Với việc bổ sung chất khử HSiEt3, một dải ở 2092 cm-1 đã được quan sát thấy giảm dần theo thời gian khi rượu allylic bậc ba tuần hoàn hình thành. Kiểm tra cơ học chuyên sâu và dữ liệu ReactIR cho phép các tác giả xác định rằng kim loại giai đoạn xích lốc Ni (II) xác định tính chọn đối xứng, và phối tử (R)-AntPhos là chìa khóa bằng cách cung cấp một hệ thống liên hợp π cồng kềnh ảnh hưởng đến hóa học lập thể.
Sharma, HA, Essman, JZ, & Jacobsen, EN (2021). Sắp xếp lại 1,2-boronate xúc tác chọn lọc đối xứng. Khoa học, 374 (6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Các tác giả nhận xét rằng một chất trung gian chiral phổ biến được tiếp cận bằng xúc tác có thể có giá trị cho việc tổng hợp một loạt các phân tử có các trung tâm lập thể ba thay thế. Họ cho rằng sự sắp xếp lại chọn lọc đối kháng của dichloromethyl boronate thay thế pinacol thông qua chất xúc tác có thể dẫn đến các trung tâm lập thể được thay thế ba. Là một phản ứng mô hình, sự sắp xếp lại của chất nền lithium boronate đã được nghiên cứu. Sử dụng thiourea có nguồn gốc arylpyrrolidine-tert-leucine, một sản phẩm este boronic α-chloro được tổng hợp với 48% ee. Họ phát hiện ra rằng khi thiourea có mặt trong quá trình tổng hợp ban đầu của lithium boronate (từ axit dichloromethyl boronic pinacol ester và n-butyllithium), sản phẩm kết quả là α-chloro boronic ester thể hiện 92% ee.
Sau công việc này, một chất xúc tác tiền khuếch đại isothiourea-boronate ổn định đã được phát triển và khi hợp chất này được thạch hóa bằng LiHMDS, các phép đo FTIR (ReactIR) tại chỗ cho thấy sự thay đổi đáng kể trong cả dải N-C-N isothiourea và dải C-O amide. Những thay đổi này có thể đảo ngược khi HCl được thêm vào. Các tác giả cho rằng liên kết N-H trong chất xúc tác trước đã được khử proton hóa bởi LiHMDS thông qua quá trình chelation. Các phép đo DFT đã được thực hiện và hỗ trợ các dịch chuyển IR thực nghiệm quan sát được. Với thông tin này, các tác giả tiếp tục kiểm tra phạm vi của hệ thống xúc tác lithium-thiourea-boronate mới để tổng hợp một loạt các phân tử có chứa liên kết C-C, C-N và C-O và có ee và năng suất tuyệt vời.
Zhang, Z., Bae, HY, Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Chất xúc tác hữu cơ axit Lewis định hướng phản anion bất đối xứng để có thể mở rộng quá trình cyanosilyl hóa aldehyde. Truyền thông thiên nhiên, 7 (1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Các tác giả báo cáo đã phát triển một phương pháp xúc tác axit Lewis bất đối xứng để cyanosilyl hóa aldehyde bằng cách sử dụng trimethylsilyl cyanide và chất xúc tác trước chiral disulfonimide. Do hoạt động cao, tải chất xúc tác 0,05% -0,005% có hiệu quả trong việc tạo ra sản phẩm cyanohydrin mong muốn. Các tác giả báo cáo rằng một giai đoạn không hoạt động của chất xúc tác được quan sát thấy có thể được gây ra một cách đảo ngược bởi nước. Để hiểu thêm về sự phát triển này, FTIR tại chỗ đã được sử dụng và cung cấp cái nhìn sâu sắc đáng kể về chu trình tiền xúc tác.
Để theo dõi nồng độ của chất phản ứng aldehyde, dải cacbonyl 1703 cm-1 đã được theo dõi so với thời gian. Điều thú vị là không có phản ứng nào được quan sát thấy trong một khoảng thời gian, sau đó sự biến đổi diễn ra nhanh chóng. Các tác giả cho rằng lý do của thời kỳ ngủ đông có thể liên quan đến nước trong hỗn hợp phản ứng. Thông qua một giao thức thử nghiệm bổ sung lượng nước được kiểm soát vào hỗn hợp phản ứng, người ta đã chứng minh rằng nước thực sự chịu trách nhiệm cho sự thiếu hoạt động thông qua quá trình thủy phân các loài có hoạt tính xúc tác. Trong nghiên cứu trước đó trong đó acetal silyl ketene được phản ứng với aldehyde với sự hiện diện của chất xúc tác disulfonimide, không có thời kỳ ngủ đông nào được quan sát thấy. Họ nghĩ rằng điều này có thể là do phản ứng cao của silyl ketene acetal với chất xúc tác trước, ngay lập tức tái tạo chất xúc tác axit Lewis hoạt động. Để kiểm tra giả thuyết này trong công việc hiện tại, họ đã sử dụng một lượng xúc tác silyl ketene acetal làm chất kích hoạt và thấy rằng thời gian ngủ đông đã được tránh được. Dựa trên các thí nghiệm tiếp theo, họ đề xuất một chu trình tiền xúc tác phản ánh thời kỳ ngủ đông.
Xúc tác bất đối xứng là một phương pháp được áp dụng rộng rãi để tổng hợp các chất đối kháng cụ thể của các phân tử chiral. Thông thường, xúc tác bất đối xứng liên quan đến các hợp chất kim loại hữu cơ có chứa một hoặc nhiều phối tử chiral. Vì quá trình này là xúc tác, một lượng không đáng kể của chất xúc tác chiral tác động lên chất nền prochiral tạo ra một lượng đáng kể chất đối kháng mong muốn. Do đó, nó là một phương tiện hiệu quả để sản xuất một lượng lớn các hợp chất đối kháng cụ thể theo yêu cầu của các ngành dược phẩm, thực phẩm, hóa chất nông nghiệp và mỹ phẩm.
Xúc tác không đối xứng đóng một vai trò quan trọng trong việc sản xuất các hóa chất quan trọng như dược phẩm, hóa chất nông nghiệp và vật liệu, cũng như trong quá trình tổng hợp các sản phẩm tự nhiên. Nó cho phép sản xuất hiệu quả các hợp chất enantiopure, rất cần thiết cho việc phát triển thuốc và cho nhiều ứng dụng khác trong ngành công nghiệp hóa chất. Xúc tác bất đối xứng có thể đạt được bằng nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm tương tác axit-bazơ Lewis, liên kết hydro và phối hợp kim loại-phối tử. Ví dụ về chất xúc tác chiral thường được sử dụng trong xúc tác bất đối xứng bao gồm phối tử chiral, chất phụ trợ chiral và axit chiral Lewis. Sự phát triển của các quy trình xúc tác bất đối xứng mới và hiệu quả hơn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực trong hóa học, với mục đích cải thiện hiệu quả và tính chọn lọc của tổng hợp chiral.
Có nhiều ví dụ về chất xúc tác chiral được sử dụng trong xúc tác bất đối xứng. Phổ biến nhất là:
Hóa học lập thể của một sản phẩm trong xúc tác bất đối xứng được kiểm soát bởi chất xúc tác chiral. Chất xúc tác tạo ra một môi trường chiral xung quanh các phân tử phản ứng, tạo điều kiện có chọn lọc cho sự hình thành của một enantiomer so với chất khác. Cơ chế chính xác mà chất xúc tác chiral kiểm soát hóa học lập thể của phản ứng phụ thuộc vào loại chất xúc tác và phản ứng được xúc tác.