Grignardovi reakcijski mehanizmi

V Grignardovi reakciji alkil-, aril-, vinil organomagnezijeve halogenidne spojine reagirajo z molekulami, ki imajo polarizirane vezi, vključno s ketoni, estri, aldehidi, organskimi kislinami, nitrili in amidi. Te organomagnezijeve halogenidne spojine, znane kot Grignardovi reagenti, so nukleofili, ki napadajo elektrofilni ogljikov atom, na primer v karbonilnih vezih. Grignardove reakcije so pomembne zaradi svoje sposobnosti tvorbe vezi ogljik-ogljik.

Grignardovi reagenti so močne baze in bodo reagirali s protičnimi spojinami, zaradi česar so izjemno dragocena orodja za organsko sintezo. Na primer, organomagnezijevi halogenidi se dodajo karbonilni vezi ketona ali aldehida, ki tvori adukt, ki se nato hidrolizira v alkohol. Na stotine različnih alkoholov je bilo sintetiziranih z Grignardovo reakcijo. 

Vrednosti Grignardove reakcije ni mogoče preceniti. Na splošno Grignardove reakcije predstavljajo enega najboljših načinov v organski kemiji za proizvodnjo C-C vezi in omogočajo spajanje alkilnih verig. Na primer, Grignardovi reagenti se pogosto uporabljajo za alkiliranje aldehidov in ketonov. Kemikom je na voljo le malo reagentov, ki so tako učinkoviti kot Grignards za tvorbo C-C vezi.

Ogljik je bolj elektronegativen kot magnezij, vez kovina-ogljik v Grignard regents pa je precej ionska. Ti karbanioni so precej nukleofilni in zlahka reagirajo z elektrofilnimi skupinami, kot so karbonilni deli. Tako Grignardovi reagenti reagirajo s formaldehidom in tvorijo primarne alkohole, aldehidi tvorijo sekundarne alkohole in ketone, estri in kislinski halogenidi pa terciarne alkohole.

Reakcije različnih organskih spojin z Grignardovimi reagenti dajejo amine, ketone, nitrile, tiole, aldehide itd. Grignardovi reagenti lahko reagirajo z različnimi halogenidi, da tvorijo ogljikovo-hetero atomske vezi.

Zaradi eksotermnosti Grignardove tvorbe, kot tudi splošne reaktivnosti Grignardovih reagentov, je njihova sinteza lahko še posebej nevarna. Ne glede na to se tvorba Grignardovih reagentov in kasnejše Grignardove reakcije pogosto uporabljajo pri proizvodnji finih kemičnih in farmacevtskih spojin.

Sinteza Grignardovega reagenta ima lahko spremenljivo indukcijsko obdobje, povezano z avtokatalitičnim procesom, ki pospešuje nastajanje radikalov na kovini magnezija. Čeprav se reakcija lahko začne počasi, ko se število magnezijevih radikalov hitro poveča, lahko reakcija hitro napreduje s sočasnim znatnim sproščanjem toplote. Če ni dobro nadzorovan, lahko to vprašanje indukcijskega obdobja, ki mu sledi hiter začetek, povzroči pobeglo reakcijo. Variabilnost in predolga indukcijska doba sta pogosto posledica prisotnosti nečistoč v sledovih v raztopini ali pasivnosti, ki jo povzroča oksidna plast na površini magnezija. Preveliko odmerjanje organohalida v tem obdobju poslabša nevarno naravo reakcije, ko pride do začetka.

Vprašanja, povezana s čistostjo reagenta in reaktanta, vrsto Grignardovega reagenta in reakcijskimi spremenljivkami je treba skrbno razumeti in nadzorovati. Zato so se kemiki in inženirji obrnili na reakcijski kalorimeter RC1mx za merjenje eksotermnosti Grignardovih reakcij in ReactIR za spremljanje odmerjanja koncentracije organskih halogenidov in sledenje nastajanju Grignardovega reagenta.  Uporaba spletnega spremljanja toplote in masne bilance razkriva povezavo med reakcijskimi spremenljivkami in zmogljivostjo reakcije, zagotavljanje varnosti sinteze Grignardovega reagenta.

Farmacevtska industrija vse bolj sprejema kemijo neprekinjenega pretoka bodisi kot alternativo ali v povezavi s tradicionalnimi serijskimi sintezami. Prednosti pretočne kemije so dobro razumljene. Med najpomembnejšimi prednostmi je zmanjšanje nevarnosti reakcij, saj se v danem trenutku tvorijo ali uporabljajo le majhne količine energetskih materialov. Prav tako je zaradi velike površine pretočne naprave omogočen vrhunski nadzor temperature in zlasti eksotermov. Zaradi teh razlogov se uporaba pretočne kemije pri sintezi Grignardovih reagentov in uporaba teh reagentov v širokem spektru organskih sintez močno širi. Inline FTIR spektroskopija prek ReactIR, opremljena z optimizirano FTIR-ATR pretočno celico, se pogosto uporablja v sintezah pretoka za spremljanje nastajanja Grignardovega reagenta in / ali končnega produkta Grignardovih reakcij.

Na primer, nedavni članek je opisal preoblikovanje procesa za API, ki je uporabljal strategijo neprekinjenega pretoka, kar je zagotovilo številne prednosti pred obstoječim paketnim postopkom. Prednosti so vključevale manj sintetičnih korakov, manjšo porabo energije in manjšo porabo surovin. Eden od ključnih korakov je bil razvoj metode neprekinjenega pretoka za začetni korak, Grignardov dodatek med 10,10-dimetilantron (10,10DMA) in 3- (N,N-dimetilamino)propilmagnezijev klorid, kar je povzročilo nastanek magnezijevega alkoksida. Pretočna celica ReactIR je bila postavljena v liniji za prvo reaktorsko tuljavo, da bi spremljala Grignardov korak v celotnem reakcijskem zaporedju, posebej sledila karbonilni skupini vhodnega materiala 10,10DMA kot funkcijo časa, da se zagotovi popolna pretvorba.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Preoblikovanje sinteze serij aktivnih farmacevtskih sestavin (API) na osnovi Grignarda v proces pretoka za pripravo zdravila Melitracen HCl", org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR spektrometri

• Sledenje napredku Grignardove reakcije v realnem času; sledite reaktantom, reagentom, vmesnim produktom, produktom in stranskim proizvodom
• Varnejša priprava Grignardovih reagentov; sledenje začetku, pretvorbi, kopičenju, zastoju, končni točki
• Pridobite ključne kinetične in mehanistične informacije
• Spremljanje sinteze Grignardovih reagentov in Grignardsovih reakcij v realnem času v procesih neprekinjenega toka

Reaktorji za kemično sintezo in reakcijska kalorimetrija

• Natančen, avtomatiziran nadzor za testiranje in optimizacijo reakcijskih parametrov
• Merjenje toplotnega pretoka med nastajanjem Grignardovega reagenta in Grignardovo reakcijo, da zagotovite varnost in optimizirano reakcijsko učinkovitost
• Podpora prizadevanjem za razvoj in varno širitev

• Sledite in situ pretvorbi organohalidnega reaktanta in tvorbi Grignardovega reagenta
• Spremljajte in nadzorujte kopičenje nereagiranih organohalida, da zmanjšate zastoj in reakcijo pobega
• Odpravite vzorčenje graba; Izmerite reakcijske vrste in situ , da zmanjšate vnos škodljivega zraka in vlage
• Razviti trendne profile v realnem času za ključne reakcijske vrste: reaktante, intermediate, produkte, stranske produkte v Grignardovih reakcijah
• Pridobite podatkovno bogate informacije za tradicionalne metode kinetične analize ali metode kinetične analize napredka reakcije (RPKA)
• Preskus učinkov reakcijskih spremenljivk na učinkovitost

V tipični sintezi Grignardovega reagenta se reaktor najprej napolni s kovinskimi stružki Mg v THF. Dodamo majhen del organskega halogenida (R-X) in zmes pripeljemo do refluksa. Nastajanje Grignardovega reagenta se lahko začne počasi, toda ko se reakcija začne, kot kaže eksotermni dvig temperature, se doda preostali R-X.

Ker je zaznavanje eksoterme v pogojih refluksa lahko težavno, se FTIR spektroskopija in situ uporablja za spremljanje koncentracije organskih halogenidov in tvorbe Grignardovega reagenta. Točka začetka reakcije in kasnejša tvorba Grignardovega reagenta se med reakcijo nenehno merijo.

Relativni trend koncentracije R-MgBr kaže dva začetna dodatka arilhalogenida. Začetek se zgodi šele dve uri po reakciji in neprekinjene informacije v realnem času, ki jih zagotavlja ReactIR, zagotavljajo, da obstaja obvladljivo kopičenje arilhalogenida.

• Kopičenje reaktantov ali energije, ki je jasno razumljiva za odločitve na podlagi podatkov v velikem obsegu
• Zagotovite zadostno hlajenje v velikem obsegu, da se izognete povišanju temperature, ki mu sledi reakcija
• Razumevanje vpliva zapoznelih ali avtokataliziranih reakcij
• Spremljanje razvoja tlaka in plina
• Sledenje prenosu toplote in snovi

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Teleskopska strategija spajanja Knochel-Hauser/Kumada-Corriu za funkcionalizirane aromatske heterocikle", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Organska kemija z neprekinjenim tokom: uspehi in pasti na vmesniku s trenutnimi družbenimi izzivi", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Metodologija oblikovanja procesov za organokovinsko kemijo v sistemih neprekinjenega toka", Tetraeder, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Preoblikovanje sinteze serij aktivnih farmacevtskih sestavin (API) na osnovi Grignarda v proces pretoka za pripravo zdravila Melitracen HCl", org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Razvoj komercialnega proizvodnega procesa Palbociclib. Del I: Nadzor regioselektivnosti v Grignard-posredovani SNAr sklopki", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., " Razvoj in nadzor procesov z nedavnimi novimi FBRM, PVM in IR", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), str. 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Neprekinjena priprava arilmagnezijevih reagentov v pretoku z inline IR spremljanjem", Org. Proces Res. Dev., 2012, 16 (5), str. 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Izboljšanje varnosti procesov in učinkovitosti Grignardovih reakcij s spremljanjem v realnem času", Org. Process Res. Dev., 2007, 11, str. 1135-1140.

Raziskovanje sinteze Grignardovih reagentov z IR spremljanjem in reakcijsko kalorimetrijo daje pomemben vpogled v varno pripravo teh pomembnih reagentov. V enem najzgodnejših primerov so David am Ende in njegovi sodelavci pri Pfizerju pokazali vrednost teh tehnik za ublažitev nevarnosti povečanja sinteze Grignardovih reagentov.

Začetek je ključna faza, ki jo je treba skrbno spremljati, da se prepreči kopičenje presežnega organskega halogenida in zmanjša možnost pobega. V proizvodnem reaktorju je to težko ugotoviti. Za modeliranje tega je bila uporabljena sonda ReactIR, vstavljena v reakcijski kalorimeter RC-1, za sledenje specifičnim vrhom v IR spektru, povezanim z aril-halogenidnim reaktantom in Grignardovim reagentom. Pokazalo se je, da se je reakcija sprožila, ko se je najvišja vrednost IR za aril-halogenidni reaktant zmanjšala in se povečala koncentracija, povezana z Grignardovim reagentom. Za to posebno kemijo je bila dobro nadzorovana reakcija posledica dodajanja 5 % celotnega aril-halogenidnega naboja, čakanja na začetek, kot dokazujejo IR podatki, in nato dodajanja preostalega aril-halogenida. Koncentracijo aril-halogenida so nenehno spremljali po nadaljevanju reakcije, da bi zmanjšali možnost reakcijskih motenj, kot je zastoj.

Sočasno z IR spremljanjem je bila spremljana kalorimetrija toplotnega toka tvorbe Grignardovega reagenta. Ko so magnezijeve obračanja v THF pripeljali do refluksa, je bil v 3-minutnem obdobju dodan 5-odstotni naboj aril-halogenida. Sproščena toplota je bila -89 kcal / mol aril halogenida z največjim toplotnim tokom 45 W ali 140 W / L, ki ga je odstranil povratni hladilnik. Ko se je začetek začel, je bil v obdobju 1 ure dodan preostanek aril-halogenida in sproščena toplota je bila -87 kcal/mol magnezija. Skupni dvig temperature je bil izračunan na 167 °C. Drugi poskus je bil izveden s stalnim odmerjanjem v obdobju ene ure in brez čakanja na začetek. V tem primeru je bil toplotni tok od iniciacije zelo visok 550 W/L.

Podatki o reakcijski kalorimetriji RC1 so pokazali pomen skrbnega odmerjanja in spremljanja aril halogenida glede na sproščanje toplote in splošno zmanjšanje tveganja. To delo prikazuje pomen in sposobnost in situ FTIR, da v realnem času spremlja kopičenje aril-halogenida pred začetkom, začetkom iniciacije in nato kot sredstvo za spremljanje koncentracije aril-halogenida po začetku.

Priprava Grignardovih reagentov: FTIR in kalorimetrična preiskava za varno povečanje, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria in Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Central Research, Process Research and Development, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/OP9901801

Ta raziskava je osredotočena na razvoj optimizirane poti za reakcijo aromatske nukleofilne substitucije, ki združuje aminopiridin (3) in kloropirimidina (7). Produkt reakcije je pomembna vmesna spojina v celotni sintezi zdravila Palbociclib.

Raziskava je raziskala različne pristope k združevanju obeh reagentov in predpostavljali so mehanizme, ki so odvisni od poti. Razvoj klinične proizvodne poti je vključeval povezovanje z močno bazo, LiHMDS. Čeprav so bili donosi sprejemljivi, zahteva po 2+ ekvivalentih aminopiridinskega intermediata ni bila idealna. Poleg tega je s to reakcijo nastala ena pomembna nečistoča, za katero je bilo ugotovljeno, da je dimer molekule produkta. Spajanje z Grignardovo osnovo, i-PrMgCl, je povzročilo dober donos brez nastanka dimerja.

Na kraju samem Meritve FTIR so omogočile vpogled v kinetiko in mehanizem reakcij spajanja LiHMDS in i-PrMgCl (Grignard). Tudi meritve ReactIR v reakciji spajanja LiHMDS so pokazale nastanek imino intermediata, za katerega se je domnevalo, da je bil podvržen notranji preureditvi, ki tvori molekulo produkta. Te imino spojine niso opazili in situ FTIR za Grignardovo reakcijo spajanja.

Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Razvoj komercialnega proizvodnega procesa Palbociclib. Del I: Nadzor regioselektivnosti v Grignard-posredovani SNAr sklopki", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070