Razvoj zvezne pretočne Grignardove reakcije za proizvodnjo ključnega intermediata ipatasertiba
Opisan je razvoj in povečava zvezne pretočne Grignardove reakcije za proizvodnjo ključnega intermediata za ipatasertib. Z uporabo zaporedno vezanih zveznih mešalnih reaktorjev s posodo je postopek izboljšal izkoristek (80 % proti 61 %), robustnost in kakovost izdelka ter omogočil učinkovito, skalabilno farmacevtsko proizvodnjo z boljšim procesnim nadzorom.
"Da bi pridobili globlje razumevanje procesa, so bili analitični vzorci na liniji odvzeti v CSTR2 in CSTR3 z napravami Mettler Toledo EasySampler s frekvenco 30 min, poleg tega pa so bili za vsak poskus DoE pred destilacijo za analizo s HPLC odvzeti tudi vzorci surove organske plasti zunaj linije."
Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
Sinteza visoko funkcionaliziranega kinazolinovega organocinkovega intermediata za inhibitor KRAS G12C divarasib (GDC-6036), omogočena s tekočinsko kemijo
Opisana sta razvoj in povečava zveznega pretočnega postopka za sintezo kinazolinovega organocinkovega intermediata, ključnega prekurzorja za inhibitor KRAS G12C divarasib (GDC-6036). Sinteza vključuje halogen–kovinsko izmenjavo z uporabo Grignardovega reagenta i-PrMgCl·LiCl (kompleks izopropilmagnezijevega klorida in litijevega klorida). Ta Grignardov reagent reagira z bromoquinazolinom in tvori kinazolinov organomagnezijev intermediat. Izziv nestabilnosti organomagnezijevih intermediatov pri višjih temperaturah so rešili z uporabo pretočnega reaktorja z batnim tokom (PFR) za natančen nadzor temperature in časa zadrževanja, nato pa še z zveznim mešalnim reaktorjem s posodo (CSTR) za obvladovanje oborin.
“Analiza s spektroskopijo FTIR in kalorimetrični podatki RC1, pridobljeni med šaržnimi reakcijami pri −20 °C, so pokazali skoraj takojšnjo Br−Mg izmenjalno reakcijo in ni bilo znakov znatnega kopičenja i-PrMgCl·LiCl. To kaže, da bi učinkovit prenos mase verjetno bolj vplival na hitrost reakcije kot osnovna kinetika tega koraka metalacije, zato je bil izbran razumen minimalni čas zadrževanja 15 s, da se omogoči popolno in zanesljivo mešanje tokov reagentov ter zagotovi popolna pretvorba v 2.”
Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
Zvezni pretočni postopek za LSN647712 prek dvojnih organokovinskih adicij na dimetilkarbamoil klorid
Ta študija predstavlja zelo učinkovit zvezni pretočni postopek za sintezo LSN647712, ključnega intermediata pri proizvodnji lasmiditana. Metoda uporablja zaporedne organokovinske adicije na dimetilkarbamoil klorid, pri čemer izkorišča Turbo Grignardov reagent in litirani 2,6-dibromopiridin. Med nastajanjem Grignardovega reagenta je ReactIR spremljal upad vrha C–Cl, kar je potrdilo hitro pretvorbo začetne snovi. V pretočnem postopku so bile za kvantifikacijo koncentracij produkta in nereagiranih reagentov uporabljene celice ReactIR v liniji, kar je zagotavljalo, da je reakcija potekala učinkovito in nadzorovano.
“Na podlagi podatkov PAT iz šaržnega postopka smo plaščni reaktor spremenili v enostopenjski CSTR, s čimer smo po dobro uveljavljenem postopku v laboratorijski in proizvodni tehtnici tvorili večje količine Grignardovega reagenta… Neprekinjeno spremljanje s ReactIR je pokazalo, da reakcija med obratovanjem poteka v dobro nadzorovanem stanju. Ta sistem na zahtevo v 0,5 L plaščnem reaktorju je v celotnem obdobju razvoja proizvedel več deset litrov Turbo Grignardovega reagenta”.
Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
Sinteza zaviralcev BACE1 E2609/E2071 prek oksim–olefinske cikloadicije ob uporabi strategije za zmanjševanje procesnega tveganja
Proizvodnja E2609/E2071 je bila preoblikovana tako, da so bile odpravljene kriogene stopnje, nestabilni intermediati, nevarna fluoriranje in nevarne avtatalitične trifluorometilacije. Ključne izboljšave so vključevale arilacijo s turbo-Grignardovim reagentom z in-situ nadzorom z IR z uporabo ReactIR. To je omogočilo spremljanje ključnih organokovinskih vrst v realnem času pri arilaciji s turbo-Grignardovim reagentom, s čimer je bila nadomeščena kriogena litacija in zagotovljena varna, popolna metalacija pri 0 °C. Prav tako je bil nadzorovan avtatalitični pretočni proces trifluorometilacije s spremljanjem akroleina, CF₃TMS in nastajanja produkta, kar je preprečilo termični pobeg.
“Nastajanja arilnega Grignardovega reagenta 29 in tetraedrskega adukta 30 ni bilo mogoče neposredno spremljati z običajnimi metodami sprotnega procesnega nadzora (IPC) (npr. HPLC, GC). Zato je bila za neposredno spremljanje teh vrst uporabljena in-situ IR spektroskopija…”
Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
Spremljanje transmetalacije Grignardovega reagenta z manganovim(II) kloridom v realnem času in in situ s spektroskopijo Raman
In situ ramanska spektroskopija je bila skupaj z avtomatiziranim reaktorjem EasyMax uporabljena za spremljanje reakcije transmetalacije med Grignardovimi reagenti in manganovim(II) kloridom (MnCl₂) v anizolu in 2‑metil tetrahidrofuranu (2‑MeTHF). Ramanska analiza je omogočila spremljanje porabe MnCl₂ in nastajanja metilmanganovega klorida v realnem času ter pokazala, da mlet MnCl₂ reagira hitro, medtem ko nemlet MnCl₂ bistveno upočasni proces. Ta pristop zagotavlja vpogled v kinetiko, podpira optimizacijo procesa in je zelo primeren za reakcijske sisteme, občutljive na zrak in vlago.
“Uporaba spremljanja reakcije z in situ ramansko spektroskopijo je za to reakcijo bistvena za razumevanje kinetike in mehanizmov Mg/Mn transmetalacije; zato je za doseganje visoke kemoselektivnosti nujna. Ta analitska tehnika je prav tako zelo zaželena za tovrstne zaprte reakcije z vsebino, občutljivo na vlago in zrak, da bi se izognili težavam pri vzorčenju, povezanim z uporabo standardnih analitskih tehnik.”
Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
Ocena procesne nevarnosti in eksotermni mehanizem za sintezo Grignardovega reagenta n‑butilmagnezijev bromid v različnih topilih
Ta študija raziskuje toplotne nevarnosti in eksotermne poti, povezane z nastajanjem n‑butilmagnezijevega bromida (n‑BuMgBr) v različnih etrskih topilih. Z uporabo reakcijske kalorimetrije, in situ IR spektroskopije in kvantno-kemijskih izračunov avtorji pokažejo, da alternativna topila, kot so 2‑MeTHF, CPME in DGBE, v primerjavi s konvencionalnima dietil etrom in THF bistveno zmanjšajo tveganje toplotnega pobega. Ta topila zavirajo avtatalitično sproščanje toplote, zmanjšujejo eksoterme, povezane z iniciacijo, in stabilizirajo reakcijsko okolje med vnosom magnezija. Ocene tveganja potrjujejo, da ta medija zagotavljajo naravno varnejša operativna okna, zaradi česar so boljša izbira za proizvodnjo Grignardovih reagentov v veliki tehtnici.
“…reakcijske značilnosti so bile preučene z (1) izotermnimi in izoperiboličnimi poskusi, ki zagotavljajo informacije o eksotermnosti reakcije, (2) IR spektroskopijo, ki omogoča spremljanje sprememb vrst med potekom reakcije in lahko skupaj z izotermnimi poskusi v različnih topilih pomaga razložiti eksotermni mehanizem…”
Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
Aktivacija (in deaktivacija) CO2 v reakcijah karboksilacije: študija primera z uporabo Grignardovih reagentov in nukleofilnih baz
Ta študija raziskuje, kako nukleofilne baze, zlasti DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en), vplivajo na karboksilacijo Grignardovih reagentov s CO2. DBU v primerjavi z drugimi bazami edinstveno poveča izkoristek produkta in topnost CO2. Vendar kinetična analiza kaže, da je katalitski učinek DBU na korak, ki omejuje hitrost, zanemarljiv zaradi že tako nizke aktivacijske bariere. Ugotovitve poudarjajo vlogo DBU pri izboljšanju absorpcije CO2, ne pa pri bistvenem pospeševanju same reakcije karboksilacije.
“…izvedli smo konkurenčno kinetično analizo - zaradi zgodnjega koraka, ki omejuje hitrost pri reakcijah karboksilacije Grignardovega reagenta - da bi osvetlili vlogo aduktov CO2 z nukleofilnimi bazami v organokovinski reakciji karboksilacije…Poleg DBU je večina baz pokazala negativne učinke, kar poudarja edinstveno lastnost DBU pri pospeševanju Grignardove karboksilacije…želeli smo z in situ infrardečo spektroskopijo natančno določiti vlogo DBU v karboksilaciji.”
Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
