Avtomatizirani laboratorijski reaktorji in vzorčenje na kraju samem za poskuse, bogate s podatki
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021c). Tehnologije avtomatizacije, ki omogočajo eksperimentiranje, bogato s podatki: presega načrtovanje poskusov za modeliranje procesov v pozni fazi razvoja procesov. Raziskave in razvoj organskih procesov, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
Ta članek predstavlja prepričljiv primer za uporabo eksperimentiranja, bogatega s podatki (DRE) za popolno karakterizacijo reakcij, hkrati pa ublažitev učinka potencialno konkurenčnih ciljev v poznejših fazah farmacevtskega razvoja. DRE uporablja razpoložljive tehnologije, ki zagotavljajo obsežne analitične podatke v realnem času v kombinaciji z orodji za modeliranje za temeljito opredelitev reakcij in procesov. Ker reakcije pogosto potekajo nelinearno, zbiranje analitičnih podatkov v času trajanja poskusa zagotavlja natančnejši pogled na napredek reakcije. Avtomatizirano vzorčenje na kraju samem olajša eksperimentalno breme in omogoča znanstvenikom, da zlahka pridobijo te podatke in povečajo količino znanja, pridobljenega iz vsakega poskusa.
V tej študiji je bil uporabljen avtomatiziran namizni reaktor (sintezna delovna postaja EasyMax 102) s spremljajočim avtomatiziranim sistemom vzorčenja (EasySampler 1210) za podporo študijam karakterizacije procesa v pozni fazi ciklizacijske reakcije. Poskusi, bogati s podatki, so bili strukturirani v skladu s 24 popolnimi faktorskimi vzorci eksperimenta (DoE), pri čemer je bilo 12 reakcijskih vzorcev odvzetih v enakih časovnih intervalih v vsakem 22-urnem poskusu. Medtem ko je EasyMax zagotavljal natančen nadzor nad pogoji reaktorja, je EasySampler samodejno ekstrahiral, kašal in razredčil reakcijske vzorce za analizo HPLC. Pridobljene informacije so bile nato uporabljene za ustvarjanje dinamičnih odzivnih površin za vsako odzivno spremenljivko, kot tudi za modeliranje časovno odvisnih konkurenčnih pogojev in kompromisov, potrebnih za doseganje visokega donosa in stabilnosti reakcije. Uporaba te kombinacije metodologije dinamičnega odziva in karakterizacije procesov, bogatih s podatki, ki temelji na DoE, je avtorjem omogočila enostavno in hitro skeniranje velikega časovnega oblikovalskega prostora, kar je povzročilo znatne izboljšave učinkovitosti in eksperimentalne ponovljivosti v primerjavi s konvencionalnimi metodami.
In-situ FTIR pospeši kinetično analizo in razumevanje procesov
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. H. (2021). Karakterizacija kinetike hidrolize propionil fosfata s poskusi, bogatimi s podatki, in linijsko analitično tehnologijo. Raziskave in razvoj organskih procesov. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
Encimska fosforilacija z uporabo propionil fosfata (PrP) kot donorja fosfata je ključni korak pri sintezi pomembne aktivne farmacevtske sestavine (API). Uporaba PrP kot donorja fosfatov ponuja koristi za nadaljnjo biokatalitsko obdelavo. Vendar pa predstavlja tudi izzive. Brez skrbnega nadzora procesa lahko hidroliza PrP tekmuje z želeno encimsko reakcijo. Reakcija hidrolize je odvisna tudi od temperature in je ni mogoče zlahka ustaviti, kar otežuje povečanje in spremljanje s tradicionalnimi analitičnimi orodji brez povezave, kot je HPLC. Tehnologija procesne analitike (PAT), ki temelji na FTIR, ponuja izvedljivo alternativo in se uspešno uporablja za spremljanje reakcij hidrolize na kraju samem.
V tej študiji je bila uporabljena in situ FTIR spektroskopija eksperimenta ponavljajočega se temperaturnega skeniranja (RTS) v povezavi z računalniškim modeliranjem za razvoj stroškovno učinkovitega in robustnega pristopa k karakterizaciji kinetike reakcije hidrolize propionil fosfata. ReactIR je bil uporabljen za spremljanje obsega ene same reakcije hidrolize PrP , izvedene v naprednem termostatskem sistemu EasyMax 102 . Offline NMR analiza sedmih vzorcev, odvzetih med reakcijo , je bila uporabljena za umerjanje bogatega nabora podatkov FTIR in situ (~ 3000 podatkovnih točk). Dobljeni profili koncentracije in podatki o temperaturi so bili nato prilagojeni kinetični model prvega reda s programsko opremo za modeliranje Dynochem , ki prvič poroča o dveh ključnih kinetičnih parametrih za hidrolizo PrP . Ugotovljeno je bilo, da je aktivacijska energija pri skoraj nevtralnem pH 107,2 kJ/mol, navidezna hitrost konstantna pri 33 °C pa je bila 0,0721 h-1. Dynochem je bil nadalje uporabljen za simulacijo učinkovitosti reakcije in pomoč pri razvoju strategij nadzora procesa za zmanjšanje tveganja. Avtorji zaključujejo z navedbo, da lahko eksperimentiranje, bogato s podatki (DRE) z uporabo modificirane metode RTS in spremljanja reakcije PAT v realnem času, zagotovi informacije, potrebne za izdelavo merljive reakcijske kinetike in pospešitev razumevanja procesa v enem samem dobro zasnovanem eksperimentalnem teku.
Analiza slike na kraju samem, FTIR, FBRM in velikosti delcev zagotavljajo informacije za optimizacijo kristalizacije
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). Uporaba pristopov za nadzor povratnih informacij, ki temeljijo na PAT, pri farmacevtski kristalizaciji. Kristali, 11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
Natančna kontrola procesov kristalizacije uravnava polimorfe, obliko kristalov, velikost in porazdelitev velikosti končnega kristalnega izdelka. Procesna analitična tehnologija (PAT) je postala pomembna platforma za omogočanje razvoja procesov na podlagi podatkov za nadzor procesov kristalizacije. Ta članek povzema nedavni razvoj PAT na področju kristalizacije s posebnim poudarkom na uporabi povratnega nadzora brez modela, ki temelji na informacijah, zbranih s tehnologijami spletnega spremljanja.
Avtorji podrobno razpravljajo o več različnih strategijah brez modelov z uporabo PAT v realnem času, ki so bile uporabljene za različne procese kristalizacije, kar je povzročilo izboljšano porazdelitev velikosti delcev, nadzor polimorfov in kakovost izdelka. Te vključujejo:
- Nadzor prenasičenosti (SSC)/nadzor povratne koncentracije (CFC) za hlajenje in raztapljanje kristalov na laboratorijskih in proizvodnih lestvicah z uporabo ATR-FTIR in UV/Vis – ATR
- Neposredna kontrola nukleacije (DNC) na podlagi števila delcev v raztopini prek FBRM
- Nadzor koncentracije polimorfa (PCC) z uporabo polimorfnega merjenja v raztopini na osnovi Ramana
- Neposredna kontrola nukleacije (IA-DNC) na podlagi analize slike za spremljanje delcev v raztopini
- SSC-DNC v kombinaciji z metodo štetja mas (MC) se izvaja z uporabo ATR-FTIR in FBRM
- Aktivno polimorfno povratno krmiljenje (APFC) z uporabo Ramanove in ATR-UV/Vis spektroskopije v kombinaciji
PAT zagotavlja analizo na kraju samem v integriranem sistemu neprekinjene proizvodnje
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., reči, R., Casati, F., Halkude, BS, Hermant, P., Shen, DE, Ramnath, A., Su, Q., Born, SC, Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, T. G., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Načrtovanje in komercializacija celovitega neprekinjenega farmacevtskega proizvodnega procesa: študija primera pilotnega obrata. Raziskave in razvoj organskih procesov, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
Serijski pristop k proizvodnji, ki se tradicionalno uporablja v farmacevtski industriji, predstavlja številne izzive, od tehničnih pomanjkljivosti do težav z nadzorom kakovosti do ranljivosti dobavne verige. Integrirana neprekinjena proizvodnja (ICM), ki uporablja vrsto integriranih operacij enot za racionalizacijo proizvodnje, je v zadnjem času pridobila zanimanje kot alternativa. Sistemi ICM uporabljajo nadzorne sisteme, ki temeljijo na modelu in so opremljeni z različnimi zmogljivostmi procesne analitične tehnologije (PAT). To delo poroča o razvoju celovitega pilotnega obrata ICM, ki proizvaja tako aktivne farmacevtske sestavine (API) kot tablete trženja generičnega zdravila.
Nameščene so bile sonde PAT, ki zagotavljajo testiranje v realnem času in preverjanje skladnosti s cilji kakovosti v štirih od šestih enot . V reaktivnem kristalizatorju so bile uporabljene sonde ParticleTrack (FBRM) in ReactIR in ReactIR za merjenje porazdelitve dolžine tetive (CLD) in določanje koncentracije reaktanta in donosa reakcije. FBRM in IR sta bila podobno nameščena v enoto za resuspendiranje , da se določi porazdelitev dolžine kristalne tetive API in vsebnost reaktanta/topila v gnojevki. Drugi PAT v sistemu so vključevali skoraj IR sonde za merjenje vsebnosti ostankov topil po sušenju v bobnu in določanje enakomernosti vsebnosti API v talini polimera. Ramanove sonde so pomagale pri določanju kristalne oblike / kristalnosti na dveh različnih lokacijah, laserski difrakcijski sistem pa je meril porazdelitev velikosti delcev API po sušenju.
Uspeh pilotnega obrata pri proizvodnji v specifikaciji API in tabličnih računalnikov kaže, kako se lahko PAT v realnem času uporablja v povezavi z integriranim nadzorom sistema za izboljšanje učinkovitosti, zmanjšanje porabe energije, zmanjšanje ravni zalog in časa izvedbe ter nižje kapitalske naložbe (~ 90% v tem primeru).
Kalorimetrija zagotavlja varnost reakcije in izboljšuje kakovost izdelka
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Nenehno izboljševanje varnosti, da bi se izognili reakcijam, ki pobegajo: primer vmesne sinteze kloro-tiadiazola proti timololu. Raziskave in razvoj organskih procesov, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
Eden od najbolj temeljnih parametrov, ki ga je mogoče spremljati in zagotoviti procesno znanje na vseh stopnjah razvoja, je temperatura. Čeprav se o njih pogosto ne razpravlja v kontekstu procesne analitične tehnologije (PAT), kalorimetrija zagotavlja dragocene podatke in razumevanje reakcij, ki so potrebni za varno in učinkovito načrtovanje in nadzor termodinamike procesov. V tej študiji je kalorimetrična preiskava obstoječega procesa razkrila prej neznane varnostne pomisleke. Z uporabo pridobljenih informacij so raziskovalci lahko spremenili postopek, da bi zmanjšali varnostna tveganja, povezana s toploto, hkrati pa izboljšali donos reakcije in kakovost izdelka.
Dolgotrajni postopek, ki se uporablja za ustvarjanje vmesnega produkta pri sintezi timolola, zaviralca adrenergičnih receptorjev beta , ki je bil uveden na trg leta 1978 za zdravljenje glavkoma, je povzročil več varnostnih pomislekov. Protokol za pretvorbo 3,4-dikloro-1,2,5-tiadiazola (DCTDA) v morfolin-adukt je vključeval eksotermne reakcijske korake in je bil čist ( ni bilo uporabljeno dodatno vehiklo). Da bi ocenili tveganje, so avtorji izvedli reakcijo v pogojih, ki so blizu sprožitvi potencialno nevarne reakcije. Diferencialna skeniralna kalorimetrija je bila uporabljena za raziskovanje toplotne stabilnosti reagentov in izdelkov ter boljšo opredelitev stopnje tveganja. Predhodni poskusi reakcijske kalorimetrije, izvedeni v majhnem obsegu v EasyMax HFCal (100 ml), so pomagali ugotoviti, na kateri točki bi izguba hlajenja povzročila dvig temperature reakcije in sprožila razgradnjo. Reakcija se je izkazala za zelo eksotermno v scenariju okvare hlajenja. Dodatni poskusi, izvedeni v večjem obsegu v OptiMax HFCal (1 L), so zagotovili nadaljnji vpogled v morebitno razgradnjo in pomagali identificirati eksperimentalne parametre (npr. hitrost mešanja, okolje topila in vrstni red dodajanja reagenta), ki so povzročili toplotno stabilnejšo reakcijo z višjo čistostjo izdelka.
PAT omogoča povečanje azeotropnega procesa sušenja do proizvodnje
Ples, ZEX, Crawford, M., Moment, A., Brunskill, APJ & Wabuyele, B. (2020). Kinetika, termodinamika in povečanje azeotropnega procesa sušenja: kartiranje hitre fazne pretvorbe s procesno analitično tehnologijo. Raziskave in razvoj organskih procesov, 24(9), 1665–1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
Procese destilacije z več fazami trdnega stanja in spreminjajočo se sestavo tekoče faze je težko razumeti in povečati zaradi kompleksne termodinamike in kinetike. Znanstveniki se pogosto izogibajo uporabi najučinkovitejšega procesa zaradi izzivov pri pridobivanju potrebnih informacij, potrebnih za njegovo reprodukcijo. Ta študija poroča o razvoju in izvajanju učinkovitega postopka destilacijskega sušenja z uporabo procesne analitične tehnologije (PAT), offline analitike, modeliranja procesov in namiznih poskusov za pridobitev znanja, potrebnega za uspešen prenos v proizvodni obseg.
2′-C-metiliridin je farmacevtski intermediat, ki kristalizira iz vode in daje trdno snov dihidrata, ki se fazno pretvori v trdno snov s hemihidratom ali želeno brezvodno trdno snov kot funkcijo parametrov sušenja z destilacijo. Želena brezvodna trdna snov ni stabilna v pogojih obdelave v okolju , zaradi česar je postopek težko izmeriti s tradicionalnimi metodami brez povezave. Da bi bolje razumeli vključeno kinetiko, so avtorji izvedli postopek sušenja destilacije v avtomatiziranem laboratorijskem reaktorju OptiMax, opremljenem z več sondami PAT na kraju samem. Za spremljanje vsebnosti vode v sistemu v realnem času je bil uporabljen FTIR spektrometer in ReactIR, Raman spektrometer pa je bil uporabljen za analizo trdne oblike. Pridobljene informacije, bogate s podatki, so omogočile izdelavo faznega zemljevida procesa in karakterizacijo kinetike transformacij oblike med dihidratno, hemihidratno in brezvodno fazo. Z doseženim termodinamičnim in kinetičnim razumevanjem so avtorji lahko uspešno prenesli postopek destilacije, da bi izolirali želeni brezvodni intermediat iz gramske lestvice v laboratoriju na sto kilogramsko lestvico v proizvodnem obratu.
