Kinetika kemijskih reakcij

V današnjih hitro razvijajočih se farmacevtskih, agrokemičnih in specialnokemičnih sektorjih vse večji pritisk za skrajševanje razvojnih ciklov zahteva prehod k učinkovitejšim raziskovalnim metodologijam. Ta beli papir preučuje, kako integracija eksperimentiranja, bogatega s podatki (DRE) in kinetičnega modeliranja zagotavlja poglobljeno razumevanje procesa, potrebno za izpolnjevanje teh rokov. Z izkoriščanjem podatkov visoke gostote lahko raziskovalci poenostavijo delovne tokove, izboljšajo procesno varnost in zagotovijo trajnost skozi celoten proces povečevanja obsega.

Reakcijska kinetika omogoča merjenje hitrosti reakcije, dejavnikov, ki vplivajo na hitrost kemijske reakcije, in vpogled v reakcijske mehanizme. Razumevanje kinetike reakcije je ključnega pomena za nadzor reakcije in usmerjanje želenega izida reakcije. S testiranjem in ugotavljanjem, kako spremenljivke vplivajo na hitrost reakcije, se izdelki optimizirajo in stranski proizvodi se zmanjšajo.

Iz raziskovanja kinetike reakcije se določijo tako posamezni vrstni redi elementarnih korakov v reakciji kot celoten vrstni red reakcije. Vrstni red reakcije je pomembno vedeti, ker opredeljuje razmerje med koncentracijo reaktantov in hitrostjo reakcije. Na primer, če je reakcija na splošno drugega reda, to pomeni, da se hitrost reakcije poveča za kvadrat koncentracije reaktantov. Vrstni red posameznih reaktantov je določen in odraža, koliko koncentracija posameznega reaktanta pospeši ali upočasni reakcijo. 

Molekularna spektroskopija na kraju samem daje informacije o kinetični hitrosti

Z merjenjem sprememb koncentracije reakcijskih vrst kot funkcije časa v dejanskih reakcijskih pogojih spektroskopija na kraju samem, kot sta ReactIR in ReactRaman , zagotavlja kritične informacije za kemijske kinetične študije. Običajno se kinetika kemijske reakcije izračuna iz začetnih študij hitrosti. En reagent se hrani v umetno visoki koncentraciji, tako da je koncentracija dejansko konstantna, kinetične hitrosti pa se izračunajo iz spremembe koncentracije drugega reagenta. Zaradi ovir, povezanih z analizo brez povezave, se večina sprememb koncentracije nikoli ne zajame po prvih nekaj minutah, zato je treba poskus ponoviti večkrat pri različnih koncentracijah.

V nasprotju s tem ReactIR in ReactRaman zagotavljata neprekinjene podatke med reakcijo, kar omogoča izračun zakonov hitrosti z manj poskusi, kar je posledica celovite narave podatkov.

Vzorčenje reakcij na kraju samem za podporo analizi z analitskimi metodami brez povezave

Kadar sinteze zahtevajo analizo brez povezave s HPLC ali NMR ali MS, EasySampler zagotavlja reakcijske vzorce, ne da bi motil reakcijsko zmes. Sistem samodejno izvleče reakcijski vzorec v vnaprej določenih časovnih intervalih, jih ugasne in razredči, da se pripravi na analizo. Poleg zagotavljanja potrebnih kinetičnih informacij EasySampler zagotavlja vzorce za kvantitativno analizo brez povezave s kromatografijo, ki se lahko uporabijo za umerjanje spektroskopskih meritev z enospremenljivimi ali večspremenljivimi metodami. Ti kalibracijski kompleti omogočajo ReactIR in ReactRaman, da zagotovita neposredno kvantitativno merjenje reakcijskih zmesi v realnem času.

Vrednost meritev na kraju samem za pridobivanje kinetičnih informacij:

• Izmerite podatke o koncentraciji v primerjavi s časom za reaktante in produkte v celotnem poteku reakcije, tako da ne boste spregledali nobenih informacij
• Omogočite poskuse, bogate s podatki, za napredne kinetične tehnike, kot je RPKA
• Zmanjšajte število poskusov, potrebnih za določanje konstant hitrosti, zakonov hitrosti in drugih pomembnih kinetičnih informacij
• Hitro preskusite učinke reakcijskih spremenljivk na izid reakcije
• Pridobite popolne informacije za potrditev predvidenih reakcijskih mehanizmov 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Tvorba acilfluorida, pospešena s halogenidom, z uporabo sulfuril fluorida. Organska pisma, 22(16), 6682–6686. 

Avtorji poročajo o novi metodi za substitucijske reakcije, ki jih posreduje SO_2F2, začenši s karboksilnimi kislinami. Ugotovili so, da aktivacija kisline, posredovana s SO_2F2, tvori prehodni anhidridni intermediat, ki se pretvori v analogni acil fluorid. Poročajo tudi, da tetrabutilamonijev klorid ali bromid pospešujeta tvorbo acilfluorida.

Meritve ReactIR so omogočile vpogled v mehanizem reakcije 3-fenilpropionske kisline na ustrezen acil fluorid, ki jo posreduje sulfuril fluorid, z zaznavanjem prehodnega anhidridnega vmesnega produkta in sledenjem pasu na 1846 ^cm-1 , ki je povezan z tvorbo produkta acilfluorida. Tudi meritve ReactIR so pokazale, da se je hitrost pretvorbe v acilfluorid povečala s prisotnostjo tetrabutilamonijevih halogenidov. S sledenjem nastajanju in pretvorbi anhidridnega intermediata preko vrha 1820 ^cm-1 C = O so avtorji pokazali, da tetrabutilamonijevi halogenidi pospešujejo pretvorbo anhidrida v acilfluorid. Poleg tega so z uporabo IR podatkov s kinetičnim modeliranjem prek COPASI (Complex Pathway Simulator) našli močno podporo za predlagani mehanizem za proces pospeševanja halogenidov.

Malig, TC, Yunker, LPE, Steiner, S., & Hein, JE (2020). Spletna HPLC analiza Buchwald-Hartwigovih aminacij iz inertnega okolja. Chemrxiv.org. 

Zmožnost spletne HPLC analize reakcijskih zmesi je zelo uporabna v situacijah, ko so in-situ spektroskopske meritve manj izvedljive zaradi prekrivanja spektralnih vrhov ali nizke koncentracije ključnih vrst. Avtorji poročajo o razvoju sistema za spremljanje reakcije, ki črpa časovno določen vzorec iz reakcijske mešanice, ki jo vsebuje predal za rokavice, razredči vzorec, ga posreduje HPLC, ki se nahaja zunaj predala za rokavice, za analizo in nato pripravi celoten sistem za naslednji reakcijski vzorec. Mikroprocesor obravnava in avtomatizira korake tega sistema. Ta novi sistem so uporabili za sledenje reakcijski kinetiki za vrsto Buchwald-Hartwigovih aminacija. Različne reakcije na aminacijo so pokazale zanimive in nekoliko nepričakovane profile. Na primer, sinteze z uporabo arilhalogenidov jodobenzena in bromobenzena so pokazale različne profile, ki niso pokazali klasične kinetike.

Ključna komponenta tega avtomatiziranega sistema je sonda EasySampler, ki se uporablja za odvzem razredčenega reakcijskega vzorca in njegovo dostavo v črpalko za brizgo, ki nato pošlje vzorec v zanko za vbrizgavanje na nanoventilu. Pod računalniškim nadzorom je vbrizgavajoča zanka poravnana med črpalko HPLC in kolono za vbrizgavanje in analizo vzorca. Sistem samodejno izpere linije in napolni sondo EasySampler z razredčilom v pripravi na odvzem naslednjega vzorca. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, SM, Fullilove, FA, McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, HML (2019). In situ kinetične študije Rh(II)-katalizirane asimetrične ciklopropanacije z nizkimi obremenitvami katalizatorja. Kataliza ACS, 10(2), 1161–1170. 

Avtorji opozarjajo na pomen dirhodijevih tetrakarboksilatov kot katalizatorjev za reakcije z diazo spojinami, pri katerih se izloča dušik in nastajajo prehodni kovinski karbenski vmesni produkti. Ti katalizatorji so se izkazali za uporabne za številne sinteze, vključno z enantioselektivnimi ciklopropanacijami. Zaradi stroškov rodija in drugih dejavnikov so bili zainteresirani za raziskovanje ciklopropanacij z uporabo teh rodijevih katalizatorjev pri zelo nizkih obremenitvah. Natančneje, raziskovali so kinetiko ciklopropanacije z uporabo serije na novo razpoložljivih kiralnih dirhodijevih katalizatorjev, da bi določili njihovo relativno zmogljivost pri nizkih obremenitvah katalizatorja.

Meritve FTIR na kraju samem s tehnologijo ReactIR so se izkazale za idealno sredstvo za raziskovanje teh reakcij s sledenjem hitrosti izginotja azidnega vrha IR na 2103 cm-1. Izmerjena je bila kinetika ciklopropanacij za številne različne katalizatorje, vendar so se raziskovalci odločili, da bodo nadalje raziskali enega od katalizatorjev s počasnejšimi stopnjami, saj je pokazal najvišjo stopnjo enantioselektivnosti. Ugotovili so, da je zmanjšanje obremenitve katalizatorja z 0,0025 mol% na 0,001 mol% povzročilo zmanjšanje enantioselektivnosti. Da bi dosegli visoko enantioselektivnost pri nižjih obremenitvah katalizatorja, je bila izvedena vrsta poskusov z različnimi topili in reakcijskimi pogoji. Ugotovili so, da se je dimetil karbonat izkazal za vrhunsko topilo za doseganje nižjih obremenitev in visoke enantioselektivnosti. Raziskovalci so te nove informacije uporabili za sintezo pomembnega vmesnega produkta pri sintezi zdravila za hepatitis C, kar je povzročilo 200-kratno zmanjšanje obremenitve katalizatorja s še večjo enantioselektivnostjo.

Pridobite poglobljene informacije o reakcijski kinetiki, mehanizmih in poteh. Podpirajte varno in optimizirano povečanje kemije. ReactIR in ReactRaman in-situ spektroskopija omogočata spremljanje kemijskih reakcij v realnem času za šaržne in kontinualne sinteze toka.

• Razvoj trendovskih profilov v realnem času za ključne reakcijske vrste: reaktante, intermediate, produkte in stranske produkte
• Pridobite podatkovno bogate informacije za tradicionalne metode kinetične analize ali metode kinetične analize napredka reakcije (RPKA)
• Spremljanje reakcij, pri katerih je odvzem vzorca za analizo brez povezave težko, nemogoče ali nezaželeno (nizka temperatura, povišana temperatura/tlak, viskozni, strupeni reagenti, visokoenergijske reakcije, občutljivi na zrak/vlago, prehodni vmesni proizvodi)
• Raziščite ključne faze reakcije ali procesa, kot so začetek reakcije, indukcijsko obdobje, kopičenje, pretvorba in končna točka. Zaznajte zastoj ali vznemirjenje reakcije. Hitro določite učinek spremenljivk na reakcije.
• Izboljšajte razumevanje procesov kristalizacije raztopine z ReactRaman za spremljanje kristalografske oblike in polimorfizma ter ReactIR za raziskovanje učinkov topil in prenasičenosti.

EasySampler je avtomatizirana, nenadzorovana tehnologija, ki zagotavlja reprezentativne in ponovljive vzorce. Tehnologija, ki temelji na sondi, ima mikro-žep, ki v vsakem trenutku vzame vzorce, ugasne in razredči in razredči za analizo vzorcev brez povezave.

EasySampler podpira razumevanje reakcij z zagotavljanjem vzorcev na zahtevo. Vzorčenje se izvaja v reakcijskih pogojih, zaradi česar je resnično reprezentativno. Vzorci, ko so zbrani in časovno žigosani, se lahko analizirajo z analitičnimi metodami brez povezave, rezultat pa se vključi nazaj v tok podatkov. Dodatna vrednost je v povečani kakovosti podatkov s samodejnim in brezhibnim zbiranjem podatkov. Povečana natančnost in natančnost avtomatiziranega vzorčenja zagotavlja višjo kakovost v primerjavi z ročnim vzorčenjem.

Poglobljeno poznavanje kinetike kemijskih reakcij in mehanizmov reakcijskih korakov  pospešuje razvoj in optimizacijo procesov. Reaction Lab je orodje za modeliranje, ki zagotavlja poglobljeno znanje o kinetiki reakcijskih korakov v procesu. Pomaga pri optimizaciji teh reakcij z modeliranjem učinkov vrste spremenljivk hkrati, s čimer razkriva najboljši nabor pogojev delovanja za reakcijo. Reaction Lab olajša razumevanje reakcijskih mehanizmov in omogoča učinkovitejše načrtovanje procesov na podlagi tega vpogleda. Kinetično modeliranje omogoča tudi boljše razumevanje potencialne robustnosti reakcije. Opazujemo lahko odziv reakcije na učinek različnih specifičnih parametrov in pogojev ter ustvarjene odzivne površine, ki dajejo vpogled v kompromise med donosom in nečistočami.

Da bi dobili največjo vrednost iz kinetičnega modeliranja, je pomembno uporabiti eksperimentalne podatke iz analitičnih metod. Reaction Lab sprejema podatke iz offline in spletnih metod. Eksperimentalni podatki omogočajo izračun natančnih konstant hitrosti in aktivacijskih energij za uporabo v modelih. Za zelo hitre reakcije ali za reakcije, ki včasih kažejo obdobja hitrih sprememb v sestavi, je potrebnih več podatkovnih točk, kot jih lahko zagotovijo metode brez povezave. Spektroskopska analiza v realnem času in situ s strani ReactIR ali ReactRaman je idealna za te situacije, kot tudi za reakcije, ki imajo nestabilne analite ali kjer je dostop do vzorca težaven ali nevaren. V vseh primerih natančni eksperimentalni podatki za kinetiko zahtevajo odličen temperaturni nadzor reakcij, ki ga zagotavljajo avtomatizirani kemični reaktorji. 

Kombinacija kinetičnega modeliranja PAT in Reaction Lab podpira razvoj robustnih, razširljivih procesov z zagotavljanjem, da so posamezni reakcijski koraki dobro razumljeni in temeljito optimizirani.