Organokataliza

Organokataliza polega na przyspieszaniu reakcji chemicznych poprzez aktywację katalityczną przy użyciu określonych cząstek organicznych. W przeciwieństwie do dwóch innych głównych klas katalizatorów, czyli związków metaloorganicznych i enzymów, organokatalizatory pozwalają aktywować katalizę bez użycia metali lub dużych złożonych cząsteczek. Ze względu na swoją efektywność i selektywność organokatalizatory są interesujące z punktu widzenia działań na rzecz zrównoważonej chemii. Organokataliza istotnie spełnia szereg głównych założeń „zielonej chemii”, umożliwiając prowadzenie syntez niosących ze sobą mniej zagrożeń i zapewniając lepszą efektywność energetyczną oraz ekonomię atomową.

Organokatalizatory są użyteczne w przypadku syntezy asymetrycznej, ponieważ pozwalają uzyskać pożądaną enancjomeryczną i diastereoizomeryczną formę związków, co ważne jest zwłaszcza w syntezie farmaceutyków. Reakcje z zastosowaniem organokatalizatorów na ogół zachodzą według czterech różnych mechanizmów w zależności od tego, czy katalizator działa jako kwas Lewisa, zasada Lewisa, kwas Brønsteda czy zasada Brønsteda. Organokataliza ma więc dość szeroki zakres możliwości, wpływając na różne klasy reakcji. 

Stosowanie organokatalizatorów w syntezie związków chiralnych ma wiele zalet. Organokatalizatory z reguły są względnie prostymi, stabilnymi cząsteczkami, które można uzyskać niedrogo i szybko. Organokatalizatory można opracować w taki sposób, aby efektywnie tworzyły określone enancjomery. Ponieważ nie zawierają metali, są zazwyczaj mniej toksyczne i wytwarzają mniej niebezpiecznych odpadów, z których trzeba oczyścić produkt. Warunki reakcji wymagane do organokatalizy są zwykle mniej ekstremalne w odniesieniu do temperatury/ciśnienia, a organokatalizatory są mniej wrażliwe na działanie powietrza i wilgoci w porównaniu na przykład z katalizatorami metaloorganicznymi. Organokataliza jest więc bardzo obiecująca, jeśli chodzi o osiągnięcie założeń zrównoważonej chemii. Organokatalizatory są bardzo przydatne w przypadku syntez, które byłyby trudne lub wręcz niemożliwe do przeprowadzenia przy użyciu innych środków. Chociaż katalizatory enzymatyczne są wysoce aktywne, efektywne i selektywne, z reguły mają ograniczony zakres zastosowania i sprzyjają formowaniu tylko jednego z enancjomerów, co może być nie do przyjęcia.

Jeśli chodzi o wady, organokatalizatory nie są tak efektywne ani aktywne jak na przykład katalizatory enzymatyczne. Oznacza to, że ilości katalizatora muszą być dużo większe, reakcje z reguły są wolniejsze, a ponadto występują problemy z oddzieleniem produktów od katalizatora. Dlatego skalowanie reakcji opartych na organokatalizie do zastosowań przemysłowych może stanowić wyzwanie. Ponadto gdy proces chemiczny wymaga aktywacji wiązań obojętnych, takich jak w funkcjonalizacji C-H, organokatalizatory nie są tak efektywne jak katalizatory metaloorganiczne. Należy zauważyć, że w wyniku wzmożonych badań w dziedzinie zielonej chemii podejmowane są znaczące starania w zakresie wykorzystania metali obficie występujących w skorupie ziemskiej, takich jak żelazo, w celu zastąpienia bardziej toksycznych lub drogich metali przejściowych, co w pewnym stopniu niweluje zalety organokatalizy. 

W 2000 r. profesor David MacMillan wprowadził pojęcie „organokatalizy”, aby opisać aktywowanie reakcji przez użycie cząsteczek organicznych w ilościach substechiometrycznych. W 2005 r. profesor Benjamin List zaproponował klasyfikowanie organokatalizatorów na podstawie ich mechanizmu działania, tzn. czy działają jako kwasy lub zasady Lewisa bądź kwasy lub zasady Brønsteda. Niektóre z wcześniejszych prac nad bezmetalowymi katalizatorami chiralnymi skupiały się na użyciu związków aminowych i ketonowych. Jednak w ciągu ostatnich 20 lat nastąpił znaczny postęp w zakresie prac badawczo-rozwojowych nad organokatalizatorami. Obejmują one obecnie jony iminowe, piperydyny, enaminy, 4-dimetyloaminopirydynę (DMAP), 2-amino-2'-hydroksy-1,1'-binaftyl (NOBIN), proliny,imidazolidynony, sole tiazolowe, enolaty amonowe oraz organokatalizatory na bazie mocznika, tiomocznika, fosforowodoru, karbenu i kwasu fosforowego. Organokatalizatory są już używane do niektórych najbardziej powszechnych klas reakcji, m.in. Dielsa-Aldera, Freidela-Craftsa, aminoalkilacji Mannicha, addycji Michaela czy reakcji aldolowej. Zsyntetyzowano dotąd tysiące organokatalizatorów, które wykorzystywane są do reakcji w szerokim zakresie klas.

Zakres zastosowań organokatalizy rośnie wykładniczo ze względu na związane z nią zalety. Wzrost ten po części wynika wprost ze zrozumienia kinetyki, mechanizmu i ścieżek procesów katalitycznych tego rodzaju. Ponieważ większy nacisk kładzie się na przemysłowe zastosowania organokatalizy, rośnie zapotrzebowanie na informacje dotyczące sposobów zwiększania skali reakcji oraz optymalizacji warunków reakcji.

Pozyskiwanie wysokiej jakości danych na rzecz tych działań wymaga precyzyjnej i dokładnej regulacji fundamentalnych parametrów i zmiennych reakcji, w tym temperatury, ciśnienia, dozowania reagentów i szybkości mieszania. W laboratoriach uczelnianych i przemysłowych do tego celu wykorzystywane są zautomatyzowane reaktory chemiczne EasyMax i OptiMax. Możliwości reaktora EasyMax rozszerzono ostatnio o precyzyjną regulację niskich temperatur w zakresie sięgającym -78°C, a tym samym, ogólnie rzecz biorąc, zwiększono obszar projektowania procesów katalitycznych. Reaktor EasyMax można dodatkowo wyposażyć w układ kalorymetryczny (EasyMax HFCal) w celu pomiaru termodynamiki reakcji oraz ze względów bezpieczeństwa.

Niezrównane możliwości regulacji reaktora dają pewność co do dokładności pomiaru komponentów reakcji, do których należą reagenty (odczynniki), formy katalizatora, produkty pośrednie (przejściowe) i produkty uboczne (zanieczyszczenia). Eksperymenty dostarczające dużych ilości danych realizowane w ramach obserwacji tych komponentów reakcji in situ w czasie rzeczywistym przyspieszają opracowywanie parametrów kinetycznych i weryfikację proponowanych mechanizmów reakcji, w tym cykli katalitycznych. Z literatury z dziedziny chemii można się dowiedzieć, że spektroskopie FTIR i ramanowska prowadzone in situ w czasie rzeczywistym są dobrze sprawdzonymi metodami umożliwiającymi dogłębne zrozumienie reakcji katalitycznych. Systemy ReactIR i ReactRaman przeznaczone są specjalnie do analizy reakcji chemicznych. Wyposażone są w sondy penetracyjne i cele przepływowe, które działają w szerokich zakresach temperatur i ciśnień często wymaganych w badaniach reakcji katalitycznych. Gdy wymagana jest analiza chromatograficzna offline, do pobierania, schładzania i rozcieńczania próbek reakcyjnych w ciągu technologicznym można wykorzystać urządzanie EasySampler, w którym zastosowano technologię zautomatyzowanego próbkowania. Technologia ta umożliwia pobieranie próbek w warunkach reakcji, eliminując problemy związane z ręcznym pobieraniem próbek substancji chemicznych w reakcjach wymagających pod względem temperatury bądź ciśnienia i/lub w reakcjach wrażliwych na powietrze.

Zautomatyzowane reaktory syntezy EasyMax i OptiMax są chemicznymi stanowiskami roboczymi, które doskonale nadają się do prac badawczo-rozwojowych nad reakcjami organokatalitycznymi oraz do optymalizacji ich parametrów. Stanowiska robocze do syntez umożliwiają bardzo precyzyjną regulację praktycznie wszystkich zmiennych reakcji, w tym reakcji prowadzonych w temperaturach podwyższonych lub niższych niż temperatura otoczenia.

• Wszystkie krytyczne parametry są pod kontrolą, w tym szybkość dozowania reagentów, temperatura, mieszanie, ciśnienie itd.
• Sprawdzona technologia do prowadzenia badań nad kinetyką i mechaniką.
• Znakomite wsparcie badań wg koncepcji DoE oraz eksperymentów dostarczających dużych ilości danych, takich jak analiza kinetyczna postępu reakcji.
• Doskonałe do optymalizacji i zwiększania skali reakcji katalitycznych opartych na katalizatorach organicznych, metaloorganicznych oraz enzymatycznych.
• Pełna integracja spektroskopii in situ w czasie rzeczywistym, obejmująca systemy ReactIR (FTIR) i ReactRaman (Raman), a także urządzenia EasySampler do zautomatyzowanego próbkowania w reaktorze in situ, gdy wymagana jest analiza offline.
• Oprogramowanie iC umożliwia zautomatyzowane wykonywanie wszelkich eksperymentów i sterowanie wszystkimi urządzeniami peryferyjnymi, a także pełne gromadzenie danych i prowadzenie dokumentacji.

Systemy ReactIR i ReactRaman umożliwiają badaczom pomiar trendów i profili reakcji w czasie rzeczywistym, dostarczając wysoce szczegółowych danych na temat kinetyki, mechanizmu, ścieżek i wpływu zmiennych reakcji na jej przebieg. Analizatory te przy użyciu spektroskopii molekularnej śledzą odczynniki, reagenty, formy katalizatorów oraz produkty pośrednie, końcowe i uboczne, które zmieniają się w toku reakcji. Metody ramanowska i FTIR wzajemnie się uzupełniają i każda z nich ma swoje specyficzne zalety, wobec czego wybór odpowiedniej metody zależy od badanego procesu chemicznego.

• Profilowanie zależności stężenia od czasu dostarcza parametrów kinetyki oraz wiedzy o mechanizmach reakcji, w tym o cyklach katalitycznych.
• Analiza in situ eliminuje wady towarzyszące próbkowaniu na potrzeby analizy offline, takie jak opóźnienia i brak odtwarzalności.
• Możliwość pomiaru w syntezach prowadzonych partiami lub w warunkach przepływu ciągłego.
• W ofercie dostępne są sondy penetracyjne i cele przepływowe na potrzeby zróżnicowanych warunków reakcji towarzyszących reakcjom katalitycznym.
• Według recenzowanego piśmiennictwa technologia dobrze sprawdziła się jako źródło wiedzy o cechach strukturalnych i kinetycznych w reakcjach katalitycznych i niekatalitycznych. 

EasySampler wykonuje wcześniej zaprogramowane lub chwilowe zautomatyzowane próbkowanie reakcji chemicznych w całym ciągu reakcji. EasySampler automatycznie pobiera próbki, natychmiast schładza je w warunkach reakcji, a na koniec rozcieńcza do stężenia określonego przez użytkownika. 

• Urządzenie zapewnia uzyskiwanie dokładnych, odtwarzalnych i reprezentatywnych próbek w punktach czasowych zdefiniowanych przez użytkownika na potrzeby badania kinetyki reakcji i sporządzania profili zanieczyszczeń w drodze analizy offline metodą HPLC.
• Umożliwia próbkowanie mieszanin heterogenicznych, reakcji wrażliwych na kontakt z powietrzem i wilgocią oraz reakcji prowadzonych pod wysokim ciśnieniem i/lub w warunkach zagrożenia wybuchem.
• Pozwala uzyskać maksymalną produktywność organizacji oraz osób poprzez przygotowywanie eksperymentów, które będą prowadzone całodobowo przez szereg dni.
• Eliminuje problemy z bezpieczeństwem, znużenie i potencjalny brak odtwarzalności, które występują w przypadku ręcznego próbkowania.

Schnitzer, T., Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

Autorzy stwierdzają, że aminy chiralne są doskonałymi katalizatorami do reakcji elektrofili z ketonami lub aldehydami, jednak przy bardzo niskim poziomie katalizatora niepożądane produkty uboczne mogą zdezaktywować katalizator. Do sondowania procesu dezaktywacji katalizatorów aminowych użyto trójpeptydu, który przy ilości ≤1 mol% efektywnie katalizuje reakcje addycji koniugatu w przypadku aldehydów i nitroolefin. W eksperymentach wykorzystali spektroskopię in situ FTIR (ReactIR) do śledzenia szybkości reakcji w funkcji czasu w celu uzyskania informacji o produkcie, którym był γ-nitroaldehyd, w warunkach zmiennego stężenia reagentów oraz ilości katalizatora.

Przy ilości katalizatora wynoszącej 1% lub 0,1% najwyższe stężenie nitroolefinowego materiału wyjściowego dało w rezultacie najwyższą szybkość reakcji, jednak w przypadku obu ilości katalizatora szybkość maleje z upływem czasu. Ponadto zaobserwowano, że najniższe stężenie nitroolefin w istocie dało największą szybkość reakcji oraz że po 16 godzinach większa ilość produktu powstała w wyniku reakcji o niższym stężeniu materiału wyjściowego. Autorzy doszli do wniosku, że katalizator musiał być dezaktywowany przez związek, który tworzył się w miarę postępu reakcji.

W toku dalszych badań ustalono, że katalizator jest dezaktywowany w następstwie reakcji aldolowej, w wyniku której powstawał pośredni związek spoza cyklu, oraz że dezaktywacja jest największa przy wysokich stężeniach substratu i niewielkich ilościach katalizatora. Ponadto, używając wysoce chemoselektywnego katalizatora peptydowego, zdołano uzyskać doskonałe wyniki mimo małej ilości katalizatora. Stwierdzono, że ilość produktu otrzymywanego przy użyciu tych katalizatorów aminowych w istotnym stopniu zależy od chemoselektywności, a także reaktywności i stereoselektywności. Jest to szczególnie ważne, gdy planowane są reakcje bezrozpuszczalnikowe, które są pożądane ze względu na cel, jakim jest zrównoważona chemia.

Zhang, Z., List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957–960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

Autorzy stwierdzają, że reakcja aldolowa Mukaiyamy jest efektywną, sprawdzoną metodą wytwarzania cząsteczek chiralnych. W poprzedniej pracy autorzy uzyskali sulfonimidy chiralne, które są silnymi kwasami Brønsteda, a poddane sililacji są doskonałymi katalizatorami organicznymi o charakterze kwasów Lewisa zdolnymi katalizować reakcje aldolowe Mukaiyamy z wysoką enancjoselektywnością. Dalej oznajmiają, że zbadali szereg transformacji katalizowanych kwasami Lewisa, a pragnęliby uzyskać większą wiedzę o mechanizmie działania tych organokatalizatorów. W ramach prac badawczych referowanych w tym artykule przestudiowali kinetykę reakcji aldolowej Mukaiyamy katalizowanej przez disulfonimid chiralny, wykorzystując analizę kinetyczną postępu reakcji (RPKA) opartą na danych uzyskanych w eksperymentach z zastosowaniem systemu ReactIR.

W oparciu o te eksperymenty ustalono, że równanie szybkości reakcji aldolowej Mukaiyamy katalizowanej disulfonimidem IV można opisać wzorem szybkość = k ^x [1]^0,55 x [2] ^x [4] oraz że energia aktywacji wynosi 2,9 kcal mol^-1 , co spójne jest z obserwacją, że reakcja przebiega szybko nawet w niskiej temperaturze. Następnie, bazując na kinetyce, zaproponowano cykl katalityczny, w którym stan spoczynkowy katalizatora może być kombinacją katalizatora sililowanego (5) oraz aldehydu związanego z katalizatorem (6). 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C., van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Autorzy omawiają opracowanie metody asymetrycznej organokatalizy z kwasem Lewisa do cyjanosililacji aldehydów przy użyciu trimetylosililonitrylu i chiralnego prekatalizatora disulfonimidowego. Dzięki wysokiej aktywności katalizator w ilości od 0,05% do 0,005% efektywnie wytwarzał pożądaną cyjanohydrynę. Autorzy informują, że zaobserwowano pewien okres nieaktywności katalizatora, który można odwracalnie wywołać wodą. Aby lepiej to zrozumieć, wykorzystano spektrometrię FTIR in situ, która dostarczyła znacznej wiedzy o cyklu prekatalitycznym.

W celu monitorowania stężenia reagenta aldehydowego śledzono w czasie pasmo karbonylowe 1703 cm^-1. Co ciekawe, przez pewien czas nie obserwowano żadnej reakcji, po czym transformacja przebiegła bardzo szybko. Autorzy postawili hipotezę, że ten okres uśpienia może mieć związek z wodą w mieszaninie reakcyjnej, dlatego przeprowadzono eksperyment polegający na dodawaniu kontrolowanych ilości wody do mieszaniny reakcyjnej i dowiedziono, że woda była faktycznie odpowiedzialna za brak aktywności, wywołując hydrolizę aktywnych form katalizatora. Podczas wcześniejszych prac, w których acetal sililowo-ketenowy był poddawany reakcji z aldehydem w obecności katalizatora disulfonimidowego, okresu uśpienia nie zaobserwowano. Założono, że mogło to wynikać z wysokiej reaktywności acetalu sililowo-ketenowego w stosunku do prekatalizatora, której efektem była natychmiastowa regeneracja organokatalizatora o charakterze kwasu Lewisa do formy aktywnej. Aby tę hipotezę zweryfikować w toku bieżących prac, użyto acetalu sililowo-ketenowego w ilości katalitycznej jako aktywatora i stwierdzono, że okres uśpienia nie wystąpił. W oparciu o dalsze eksperymenty zaproponowano cykl prekatalityczny odzwierciedlający okres uśpienia. 

• Puglisi, A., Rossi, S. (2021). Stereoselective organocatalysis and flow chemistry. Phys. Sci. Rev., tom 6 (4), https://doi.org/10.1515/psr-2018-0099
• Strassfeld, D.A., Algera, R.F., Wickens, Z.K., Jacobsen, E.N. (2021). A Case Study in Catalyst Generality: Simultaneous, Highly Enantioselective Brønsted- and Lewis-Acid Mechanisms in Hydrogen-Bond-Donor Catalyzed Oxetane Openings. J. Am. Chem. Soc. 143(25), 9585–9594, https://doi.org/10.1021/jacs.1c03992
• Maligres, P.E. i in. (2021). Discovery and Development of an Unusual Organocatalyst for the Conversion of Thymidine to Furanoid Glycal. Org. Proc. Res. Dev., https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00186
• Hutchinson, G., Alamillo-Ferrer, C., Burés, J. (2021). Mechanistically Guided Design of an Efficient and Enantioselective Aminocatalytic α‑Chlorination of Aldehydes. J. Am. Chem. Soc. 143, 6805−6809, https://doi.org/10.1021/jacs.1c02997
• Schnitzer, T., Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640, https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
• Nicholls, R. i in. (2018). Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation. ACS Catalysis, 8 (4)., 3678–3687, https://doi.org/10.1021/acscatal.7b04108
• Dai, J. i in. (2017). Sulfonated Polyaniline as Solid Organocatalyst for Dehydration of Fructose into 5-Hydroxymethylfurfural. Green Chem., 19, 1932–1939.
• Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C., van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478
• Zeng, X-P. i in. (2016). Activation of Chiral (Salen)AlCl Complex by Phosphorane for Highly Enantioselective Cyanosilylation of Ketones and Enones. J. Am. Chem. Soc., 138(1), 416–425. DOI: 10.1021/jacs.5b11476.
• Atodiresei, I., Vila, C., Rueping, M. (2015) Asymmetric Organocatalysis in Continuous Flow: Opportunities for Impacting Industrial Catalysis. ACS Catal., 5, 1972−1985. DOI: 10.1021/acscatal.5b00002
• Varga, E. i in. (2015). Mechanistic investigations of a bifunctional squaramide organocatalysts in asymmetric Michael reaction and observation of stereoselective retro-Michael reaction. RSC Adv., 5, 95079–95086. DOI: 10.1039/c5ra19593d
• Zhao, W., Gnanou, Y., Hadjichristidis, N. (2015). Organocatalysis by Hydrogen-Bonding: A New Approach to Controlled/Living Polymerization of α-Amino acid N-carboxyanhydrides. Polym. Chem. 6, 6193–6201, http://dx.doi.org/10.1039/c5py00874c.
• Kaoukabi, A. i in. (2015). The use of ionic liquids as an organocatalyst for controlled ring-opening polymerization of ϵ-caprolactone. Ind. Crops Prod., 72, 16–23, https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2015.02.002
• Zhang, Z., List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem., 2, 957–960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.
• Wu, G-P., Darensbourg, D. (2012). Tandem Metal Coordination Copolymerization and Organocatalytic Ring-opening Polymerization via Water to Synthesize Diblock Copolymers of Styrene Oxide/CO2 and Lactide., J. Am. Chem. Soc., 134(42), 17739–17745, https://doi.org/10.1021/ja307976c
• Rueping, M., Bootwicha, T. , Sugiono, E. (2012). Continuous-flow catalytic asymmetric hydrogenations: Reaction optimization using FTIR inline analysis. Beilstein J. Org. Chem., 8, 300–307, https://doi.org/10.3762/bjoc.8.32
• Van Humbeck, J.F., Simonovich, S.P., Knowles, R.R., MacMillan, D.W.C. (2010). Concerning the Mechanism of the FeCl3-Catalyzed αOxyamination of Aldehydes. Evidence for a Non-SOMO Activation Pathway. J. Am. Chem. Soc.,132(29), 10012–10014. DOI:10.1021/ja1043006.
• Seebach, D. i in. (2007). Are Oxazolidinones Really Unproductive, Parasitic Species in Proline Catalysis? – Thoughts and Experiments Pointing to an Alternative View, Helv. Chim. Acta, 90, 425–471.
• Denmark,S.E., Chung, W-j (2006). Lewis Base Catalyzed Addition of Trimethylsilyl Cyanide to Aldehydes. J. Org. Chem., 71(10), 4002–4005, https://doi.org/10.1021/jo060153q
• France, S. i in. (2004). Catalytic, Asymmetric α-Chlorination of Acid Halides, J. Am. Chem. Soc., 126(13), 4245–4255, https://doi.org/10.1021/ja039046t
• Taggi, A.E., Hafez, A.M., Wack, H., Young, B., Ferraris, D., Lectka, T. (2002). The Development of the First Catalyzed Reaction of Ketenes and Imines:  Catalytic, Asymmetric Synthesis of β-Lactams, J. Am. Chem. Soc., 124(23), 6626–6635, https://doi.org/10.1021/ja0258226
• Denmark, S.E., Stavenger, R.A. (2000). Asymmetric Catalysis of Aldol Reactions with Chiral Lewis Bases, Acc. Chem. Res. 33(6), 432–440, https://doi.org/10.1021/ar960027g