Kjemisk reaksjonskinetikk

I dagens raskt skiftende legemiddel-, plantevernmiddel- og finkjemiske sektorer krever det økende presset for å korte ned utviklingssyklusene et skifte mot mer effektive forskningsmetoder. Dette white paperet undersøker hvordan integreringen av datarik eksperimentering (DRE) og kinetisk modellering gir den dype prosessforståelsen som trengs for å møte disse tidsfristene. Ved å utnytte data med høy tetthet kan forskere effektivisere arbeidsflyter, forbedre prosessikkerheten og sikre bærekraft gjennom hele oppskaleringsprosessen.

Reaksjonskinetikk gir måling av reaksjonshastigheter, faktorer som påvirker hastigheten på en kjemisk reaksjon og innsikt i reaksjonsmekanismer. Å forstå kinetikken til en reaksjon er avgjørende for å kunne kontrollere en reaksjon og styre det ønskede resultatet av reaksjonen. Ved å teste og identifisere hvordan variabler påvirker reaksjonshastigheten, optimaliseres produktene og biproduktene reduseres.

Fra undersøkelse av reaksjonskinetikk bestemmes både de individuelle rekkefølgene av elementære trinn i en reaksjon og den generelle rekkefølgen av reaksjonen. Rekkefølgen på en reaksjon er viktig å vite fordi den definerer forholdet mellom konsentrasjonen av reaktanter og reaksjonshastigheten. For eksempel, hvis en reaksjon er andreordens totalt sett, betyr det at reaksjonshastigheten øker med kvadratet av konsentrasjonen av reaktantene. Rekkefølgen på de enkelte reaktantene bestemmes og gjenspeiler hvor mye konsentrasjonen av en individuell reaktant enten akselererer eller bremser en reaksjon. 

In-situ molekylær spektroskopi gir informasjon om kinetisk hastighet

Ved å måle endringer i konsentrasjonen av reaksjonsarter som en funksjon av tid under faktiske reaksjonsforhold, gir in-situ spektroskopi som ReactIR og ReactRaman kritisk informasjon for kjemiske kinetiske studier. Vanligvis beregnes kjemisk reaksjonskinetikk fra innledende hastighetsstudier. Ett reagens holdes i en kunstig høy konsentrasjon slik at konsentrasjonen effektivt er konstant, og de kinetiske hastighetene beregnes ut fra endringen i konsentrasjonen av et annet reagens. På grunn av hindringene knyttet til offline-analyse, blir de fleste konsentrasjonsendringene aldri fanget opp utover de første minuttene, så eksperimentet må gjentas flere ganger under varierende konsentrasjoner.

I motsetning til dette gir ReactIR og ReactRaman kontinuerlige data i løpet av en reaksjon, noe som gjør det mulig å beregne hastighetslover med færre eksperimenter, som et resultat av dataenes omfattende natur.

In-situ reaksjonsprøvetaking for å støtte analyse med offline analytiske metoder

Når synteser krever offline-analyse med HPLC eller NMR eller MS, gir EasySampler reaksjonsprøver uten å forstyrre reaksjonsblandingen. Systemet trekker ut en reaksjonsprøve automatisk med forhåndsinnstilte tidsintervaller, slukker og fortynner dem for å forberede for analyse. I tillegg til å gi nødvendig kinetisk informasjon, tilbyr EasySampler prøver for offline kvantitativ analyse ved kromatografi som kan brukes til å kalibrere de spektroskopiske målingene via univariate eller multivariate metoder. Disse kalibreringssettene gjør det mulig for ReactIR og ReactRaman å gi direkte kvantitativ måling i sanntid på reaksjonsblandinger.

Verdien av in-situ-målinger for å innhente kinetisk informasjon:

• Mål konsentrasjon kontra tidsdata for reaktanter og produkter gjennom hele reaksjonsforløpet, slik at ingen informasjon går glipp av
• Aktiver datarike eksperimenter for avanserte kinetiske teknikker som RPKA
• Reduser antall eksperimenter som trengs for å bestemme hastighetskonstanter, hastighetslover og annen viktig kinetisk informasjon
• Raskt teste effekten av reaksjonsvariabler på reaksjonsutfallet
• Innhente fullstendig informasjon for å bekrefte postulerte reaksjonsmekanismer 

Foth, P. J., Malig, TC, Yu, H., Bolduc, TG, Hein, JE, & Sammis, GM (2020). Halid-akselerert acylfluoriddannelse ved bruk av sulfurylfluorid. Organiske brev, 22(16), 6682–6686. 

Forfatterne rapporterer en ny metode for SO₂F_2-medierte substitusjonsreaksjoner med utgangspunkt i karboksylsyrer. De bestemte at den SO₂F_2-medierte syreaktiveringen danner et forbigående anhydridmellomprodukt som forvandles til det analoge acylfluoridet. De rapporterer også at tetrabutylammoniumklorid eller bromid akseler dannelsen av acylfluorid.

ReactIR-målinger ga innsikt i mekanismen for den sulfurylfluoridmedierte reaksjonen av 3-fenylpropionsyre til det tilsvarende acylfluoridet ved å påvise det forbigående anhydridmellomproduktet og ved å spore et bånd ved 1846 ^cm-1 assosiert med dannelsen av acylfluoridproduktet. ReactIR-målinger viste også at konverteringshastigheten til acylfluorid ble forbedret med tilstedeværelsen av tetrabutylammoniumhalogenidene. Ved å spore dannelsen og omdannelsen av anhydridmellomproduktet via 1820 ^cm-1 C=O-toppen, viste forfatterne at tetrabutylammoniumhalogenidene akselererer omdannelsen av anhydrid til acylfluorid. Videre, ved å bruke IR-dataene med kinetisk modellering via COPASI (Complex Pathway Simulator), fant de sterk støtte for deres foreslåtte mekanisme for halogenidakselerasjonsprosessen.

Malig, T. C., Yunker, LPE, Steiner, S., & Hein, JE (2020). Online HPLC-analyse av Buchwald-Hartwig-aminasjoner fra et inert miljø. Chemrxiv.org. 

Evnen til online HPLC-analyse av reaksjonsblandinger er svært nyttig i situasjoner der in-situ spektroskopiske målinger er mindre gjennomførbare på grunn av overlappende spektrale topper eller lav konsentrasjon av nøkkelarter. Forfatterne rapporterer utviklingen av et reaksjonsovervåkingssystem som trekker en tidsbestemt prøve fra en reaksjonsblanding i et hanskerom, fortynner prøven, sender den videre til en HPLC som befinner seg utenfor hanskerommet for analyse og deretter forbereder hele systemet for neste reaksjonsprøve. En mikroprosessor håndterer og automatiserer trinnene i dette systemet. De brukte dette nye systemet for å spore reaksjonskinetikk for en rekke Buchwald-Hartwig-aminasjoner. De ulike amineringsreaksjonene viste interessante og noe uventede profiler. For eksempel viste synteser som brukte arylhalogenider, jodobenzen og brombenzen distinkte profiler som ikke demonstrerte klassisk kinetikk.

En nøkkelkomponent i dette automatiserte systemet er EasySampler-sonden som brukes til å trekke ut en fortynnet reaksjonsprøve og levere den til en sprøytepumpe, som igjen sender prøven til en injeksjonssløyfe på en nanoventil. Under datakontroll er injeksjonssløyfen justert mellom HPLC-pumpen og kolonnen for prøveinjeksjon og analyse. Systemet skyller automatisk linjene og fyller EasySampler-sonden med fortynningsmiddel som forberedelse til å trekke ut neste prøve. 

Wei, B., Sharland, JC, Lin, P., Wilkerson-Hill, SM, Fullilove, FA, McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In situ kinetiske studier av Rh(II)-katalysert asymmetrisk syklopropanering med lave katalysatorbelastninger. ACS-katalyse, 10(2), 1161–1170. 

Forfatterne påpeker viktigheten av dirhodiumtetrakarboksylater som katalysatorer for reaksjoner med diazoforbindelser, der nitrogenet elimineres og forbigående metallkarbenmellomprodukter dannes. Disse katalysatorene har vist seg å være nyttige for en rekke synteser, inkludert enantioselektive syklopropanasjoner. På grunn av kostnadene for rhodium og andre faktorer, var de interessert i å undersøke syklonpropanasjoner ved bruk av disse rhodiumkatalysatorene ved svært lave belastninger. Spesielt undersøkte de cyklopropanasjonskinetikk ved å bruke en serie nylig tilgjengelige kirale dirhodium-katalysatorer for å bestemme deres relative ytelse ved lave katalysatorbelastninger.

In-situ FTIR-målinger ved bruk av ReactIR-teknologi viste seg å være et ideelt middel for å undersøke disse reaksjonene ved å spore hastigheten på forsvinningen av azid IR-toppen ved 2103 cm-1. Kinetikken til syklonpropanasjonene for en rekke forskjellige katalysatorer ble målt, men forskerne bestemte seg for å utforske en av katalysatorene videre med langsommere hastigheter siden den viste det høyeste nivået av enantioselektivitet. De fant at å redusere katalysatorbelastningen fra 0,0025 mol% til 0,001 mol% førte til at enantioselektiviteten reduserte. For å oppnå høy enantioselektivitet ved de lavere katalysatorbelastningene, ble det utført en serie eksperimenter med en rekke løsningsmidler og reaksjonsforhold. De fant at dimetylkarbonat viste seg å være et overlegent løsningsmiddel for å oppnå både lavere belastninger og høy enantioselektivitet. Forskerne brukte denne nye informasjonen til syntesen av et viktig mellomprodukt i syntesen av et hepatitt C-medikament, noe som resulterte i en 200 ganger reduksjon i katalysatorbelastning med enda høyere enantioselektivitet.

Få dybdeinformasjon om reaksjonskinetikk, mekanismer og veier. Støtt sikker og optimalisert oppskalering av kjemi. ReactIR og ReactRaman in-situ spektroskopi gir sanntidsovervåking av kjemiske reaksjoner for batch- og kontinuerlige strømningssynteser.

• Utvikle trendprofiler i sanntid for viktige reaksjonsarter: reaktanter, mellomprodukter, produkter og biprodukter
• Innhente datarik informasjon for tradisjonell kinetisk analyse eller RPKA-metoder (Reaction Progress Kinetics Analysis)
• Overvåk reaksjoner der det er vanskelig, umulig eller uønsket å fjerne en prøve for offline analyse (lav temperatur, forhøyet temperatur/trykk, tyktflytende, toksiske reagenser, svært energiske reaksjoner, luft-/fuktighetsfølsomme, forbigående mellomprodukter)
• Undersøk viktige stadier av en reaksjon eller prosess, for eksempel reaksjonsstart, induksjonsperiode, akkumulering, konvertering og endepunkt. Oppdag reaksjonsstopp eller opprør. Bestem raskt effekten av variabler på reaksjoner.
• Forbedre forståelsen av løsningskrystalliseringsprosesser med ReactRaman for overvåking av krystallografisk form og polymorfisme, og ReactIR for å undersøke løsningsmiddeleffekter og overmetning.

EasySampler er en automatisert, uovervåket teknologi som leverer representative og reproduserbare prøver. Den sondebaserte teknologien har en mikrolomme, som tar prøver til enhver tid, slukker in-situ og fortynner for klar til å analysere offline prøver.

EasySampler støtter reaksjonsforståelse ved å levere prøver på forespørsel. Prøvetaking utføres under reaksjonsforhold, noe som gjør den virkelig representativ. Prøvene, når de er samlet inn og tidsstemplet, kan analyseres via offline analysemetoder og resultatet integreres tilbake i datastrømmen. En ekstra verdi ligger i den økte datakvaliteten gjennom automatisk og sømløs datainnsamling. Den økte nøyaktigheten og presisjonen til automatisert prøvetaking gir høyere kvalitet sammenlignet med manuell prøvetaking.

Inngående kunnskap om kjemisk reaksjonskinetikk og mekanismer for reaksjonstrinn  akselererer utvikling og optimalisering av prosesser. Reaction Lab er et modelleringsverktøy som gir inngående kunnskap om kinetikken til reaksjonstrinn i en prosess. Det hjelper til med å optimalisere disse reaksjonene ved å modellere effekten av en rekke variabler samtidig, og dermed avsløre det beste settet med driftsforhold for reaksjonen. Reaction Lab legger til rette for forståelse av reaksjonsmekanismer og gjør det mulig å utforme prosesser mer effektivt basert på denne innsikten. Kinetikkmodellering muliggjør også en større forståelse av den potensielle robustheten til en reaksjon. Reaksjonens respons på effekten av varierende spesifikke parametere og forhold kan observeres, og responsflater genereres som gir innsikt i avveininger mellom utbytte og urenheter.

For å få maksimal verdi fra kinetisk modellering er det viktig å bruke eksperimentelle data fra analytiske metoder. Reaction Lab rommer data fra offline og online metoder. Eksperimentelle data muliggjør beregning av nøyaktige hastighetskonstanter og aktiveringsenergier for bruk i modeller. For svært raske reaksjoner, eller for reaksjoner som til tider viser perioder med rask endring i sammensetning, kreves det flere datapunkter enn offline-metoder kan gi. Sanntids, in-situ spektroskopisk analyse av ReactIR eller ReactRaman er ideell for disse situasjonene, så vel som for reaksjoner som har ustabile analytter eller der det er vanskelig eller farlig å få tilgang til en prøve. I alle tilfeller krever nøyaktige eksperimentelle data for kinetikk utmerket temperaturkontroll av reaksjoner som gitt av automatiserte kjemiske reaktorer. 

Kombinasjonen av in-situ PAT og Reaction Lab kinetisk modellering støtter utviklingen av robuste, skalerbare prosesser ved å sikre at individuelle reaksjonstrinn er godt forstått og grundig optimalisert.