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化学プロセスの開発とスケールアップ

ラボからプラントまで、安全で効率的なプロセスを構築

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化学プロセスの開発のための反応容器

化学プロセスの開発とスケールアップとは？

化学プロセスの開発は、安全で再現性が高く経済的な化学製造プロセスにつながる化学合成ルートの開発、スケールアップ、最適化に重点が置かれています。標的分子の同定に続く最初の段階はラボで行われます。

化学者は、経路探索（最適な合成アプローチの調査など）とプロセス設計スペースの定義（一貫した望ましい結果を保証するプロセス条件の確立など）に重点を置いています。後半の段階では、高品質の製品のスケールアップに重点を置き、追加の目的（臨床研究や化学薬品の試験など）のために分子を大量に生産することを目指します。

化学プロセスの開発とスケールアップに関連する活動では、Quality by Design（QbD）の目標をサポートすることを目的として、プロセスの理解と制御に重点を置いています。重要な品質属性と製品の収率に影響を与えるプロセス変数を明確に定義し、測定し、理解します。実験計画法（DoE）のアプローチとプロセス分析技術（PAT）は、これらの目標の達成を支援するために頻繁に使用されます。DoEは反応空間内の最適値のスクリーニングと特定に役立ち、PATは化学開発プロセス全体を継続的にモニタリングする手段を提供します。 

スケールアップの取り組みには、プロセスの潜在的な危険性の調査、反応速度論と熱力学の理解、不純物の特定と特性評価、混合とマストランスファーの研究、ヒートトランスファー、除去の研究、晶析と多形制御など、ラボからプラントへの移行に伴う幅広い活動が含まれます。 

化学プロセスの開発が重要な理由

化学プロセスの開発は、合成ルートを安全で持続可能、堅牢でコスト効率の高い化学プロセスに変換し、高品質の製品を生み出すための手段であるため重要です。関連する活動は、製品のライフサイクルのほぼ全体に及びます。

発見段階では、少量の標的化合物を合成します。予備研究で有望と思われる場合は、より多くの化合物が必要になります。分子の開発が進むにつれて、規模に関する課題のために、発見ルートが大規模な製造に最適な選択肢ではないことに気付くことがよくあります。たとえば、発見ルートに高価な試薬が必要な場合や、困難な操作条件が存在する場合、または大量に行うと潜在的な安全上の問題が発生する場合があります。プロセス化学者は、より大規模な環境で必要とされる量、品質、安全性、堅牢性、コスト目標を達成する合成ルートの開発に着手します。

最適なルートを選択したら、ルートの最適化とスケールアップに重点を置きます。作業の簡素化に着手します（ステップを結合できる、より温和な条件下で反応を実行できる触媒を特定するなど）。試薬添加速度、撹拌、マストランスファーなど、規模に依存する変数を調べます。プロセスの限界を理解し、プロセスの効果的な設計スペースを作成するために一丸となって努力します。プロセスの限界を定義することの一環として、潜在的な安全上の問題を調査し、大規模な反応によって発生する発熱を理解し、効果的に制御することがあります。効果的なQuality by Design（QbD）戦略の要素として、オンラインプロセス分析技術（PAT）メソッドを開発、導入し、プロセスの再現性と安定性を通じて製品の品質を確保します。 

温度上昇のリスクに関するホワイトペーパー

無料ホワイトペーパー: 温度上昇によるリスク

化学プロセスの開発とスケールアップでは、温度変化と反応に伴う熱の蓄積を把握することがプロセスの安全性を理解するうえで重要になります。このホワイトペーパーでは、化学反応における温度変化の影響を評価する方法について解説します。ラボとパイロットプラントの両方の例を使用して、次の質問に回答します。

  1. 顕熱が発生する理由
  2. 顕熱が発生するタイミング
  3. 顕熱は重要な検討課題か、それはどの程度重要か
  4. 顕熱の評価が正しくないと、どのような影響があるか

 

化学プロセスの開発の課題と目標

化学物質の開発とプロセスのスケールアップは研究者に多くの課題を突きつけ、トピックは次のように多岐にわたります。

化学プロセスの開発技術

リアルタイム反応分析機能を備えた自動有機合成装置

化学プロセスの開発向けラボ用機器
  1. in situラマン分光計– 多重反応、多形のin situ分析
  2. in situ FTIR分光光度計 – in situ反応速度論、反応機構、反応経路
  3. PVM粒度分析装置 – 粒子形成・成長のインライン造影と分析
  4. FBRM粒度分析装置 – FBRM®技術によるインライン粒度分析装置
  5. 自動有機合成装置 – 高い精度での自動的なプロセス条件の実行と文書化
  6. 反応サンプリングシステム – 自動化された代表的なサンプリング
  7. プロセス開発ソフトウェア、モデリング、シミュレーション – データ分析と制御、モデリングとシミュレーションのためのソフトウェア
プロセスエンジニアリングとスケールアップのコンサルティング

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当社の専門家によるサポート

技術アプリケーションに関するご質問やサポートが必要な場合は、当社の技術アプリケーションコンサルタントチームが適切なアドバイスをいたします。

業界の例

化学プロセスの開発技術の産業アプリケーション

連続フローの塩化スルフリルベースの反応により、プロセスの安全性と選択性が向上

EasyMax HFCalがバッチ最適化で放熱と補助を測定

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

著者らは、抗レトロウイルス薬エムトリシタビンとラミブジンの製造に使用されるオキサチオランコアで重要な中間体を合成するための連続フローアプローチの開発について説明しています。中間体は2ステップのシーケンスを使用して形成されます。塩化スルフリルをチオグリコール酸メンチルと反応させて塩化スルフェニル化合物を生成し、これを酢酸ビニルで捕捉し、さらに塩素化します。バッチのスケールアップにより、このシーケンスでは強い発熱が見られ、反応条件が反応収率、副生成物の形成、生成物の純度に大きな影響を与えることが明らかになりました。たとえば、温度、撹拌、滞留時間が正確に制御されていない場合、過剰レベルのジクロロ酢酸副生成物が生成されました。連続フローアプローチの導入により、温度と撹拌速度の制御が向上し、選択性とスケールアップの安全性が向上しました。

ヒートフロー反応熱量測定は、連続フローアプローチの採用を決定する上で重要な役割を果たしました。EasyMax HFCalシステムを使用してバッチスケールで放出される熱を測定したところ、塩化スルフェニルステップでは242 kJ/mol、酢酸ビニル添加ステップでは438 kJ/molでした。このことから、著者らは断熱温度上昇をそれぞれ102～133 ℃と138～207 ℃と予測しました。このような強い発熱を考慮すると、バッチアプローチを継続するには、アクティブリアクターの冷却戦略、試薬添加速度の変更など、困難なプロセス機器/条件の開発が必要になります。 

統合連続製造パイロットプラント

in situ FTIR、FBRM、NIR、ラマンをPATとして使用

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R.,Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development,24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

統合連続製造（ICM）は、製薬業界の従来のバッチ処理がもたらす課題（非効率的な製造技術、品質管理の問題、サプライチェーンの脆弱性など）に対処する方法として関心を集めています。この記事では、低分子医薬品原薬（API）と市販のジェネリック医薬品の錠剤を効率的に製造するためのエンドツーエンドの統合連続製造（ICM）パイロットプラントの開発と運用について報告します。プラントでは、供給、溶解/清澄バイパス、反応晶析、ろ過と再懸濁、乾燥、押出成形被覆、溶媒回収の6つの主なプロセス領域にわたり単位操作を行いました。

プロセス分析技術（PAT）は、システム機能を支援し、QbDベースの設計戦略を遵守するために使用されました。反応晶析装置には、弦長分布を測定し、反応物の濃度と反応収率を求めるために、ParticleTrack（FBRM）とReactIR 15 in situプローブが使われています。PATを再懸濁装置でも使用し、API結晶の弦長分布と再懸濁スラリー中の反応物/溶媒含有量を測定しました。in situ NIRメソッドとラマンメソッドを使用して、残留溶媒、ポリマー融液中のAPIの含有量の均一性、結晶形/結晶化度を測定しました。  

連続晶析、粉砕、アニーリングシステム

自動反応解析システムとin situ PATプローブにより、目標とする結晶粒度分布を実現

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

著者らは、目標とする結晶粒度分布を持つAPI製品を製造するために設計された革新的な連続システムの開発について報告しています。このシステムは、晶析、湿式粉砕、アニーリング機能を統合することで、連続プロセスを実現し、結晶粒度分布を効果的に狭めます。システムと関連するQbDの目標をサポートするために、晶析装置とアニーリング容器にPATを統合しました。ReactIRとATR-FTIRプローブを両方の容器で使用して液相濃度をモニタリングし、過飽和状態に関する情報を提供しました。ParticleTrack FBRMプローブを両方の容器で使用して、核形成と結晶成長を把握し、目標の結晶サイズを達成するために核形成を制御しました。OptiMax自動ラボ用リアクターを晶析装置として使用し、アニーリング容器をRX-10ジャケット式リアクター自動システムで制御して、温度と撹拌速度を管理しました。

この記事の調査結果は、ミルの構成と粉砕速度を慎重に選択することで、サイズの均一性を維持しながら結晶サイズを変更できることを示しています。また、粒度分布を狭めるために最適なアニーリング温度を見つけることの重要性も示しています。ReactIRで得られた脱過飽和プロファイルは、スラリー温度を上げた後にさらに固体が溶解し、粉砕速度を上げることでより小さな粒子が生成されて脱過飽和が促進されることを示しました。

製薬業界におけるプロセスの安全性

熱と反応による危険性評価のプロセスと手法

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

この記事では、医薬品開発におけるイノベーションと品質のための国際コンソーシアム（IQ）に参加する複数の製薬会社を対象にした詳細な調査の結果を報告しています。この調査は、プロセスの安全性に関する手順と評価について参加企業の協力と理解を促進することを目的として実施されたものです。

発表された結果は、熱による危険性のリスクを評価するために使用するさまざまなツールに関する一般的な問題と、オペレーターの配置に関する質問、また化学プロセスの開発の全段階にわたるプロセス安全性データ/情報の技術移転をまとめたものです。この記事では、開発の異なる段階（初期、中期、後期など）でさまざまな評価戦略がどのように採用されているかについての情報も提供します。

引用と参考文献

学術誌における化学プロセスの開発とスケールアップ

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