プロセス分析技術（PAT）は、「原材料およびプロセス中の基質やプロセスの重要な品質/パフォーマンス特性を適時に測定することで（プロセスの途中など）製造の設計、分析、管理を行うためのシステム。最終製品の品質を確保することを目的とする」として定義されています。11 プロセス分析技術（PAT）の測定対象には原料、中間体、製品が含まれ、それらの測定により、プロセスの変化が化学、バイオプロセス、または粒子ベースのシステムにどのように影響するかを理解するために欠かせない重要なデータを得られます。PATにより、以前は分からなかった中間体や反応メカニズム、反応終点を測定できるようになります。PATは研究開発、スケールアップ、製造に応用できます。
すべての実験におけるインサイト
研究開発にPATを導入することで適時の測定が可能になり、今まで分からなかったプロセスのコンポーネントや関係性を明らかにすることができます。 実験で豊富なデータを収集することで、研究者はすべての製剤、培養プロセス、反応または晶析の詳しいメカニズムの本質を得ることができます。実験全体を通じた連続的なデータストリームにより、プロセスパラメータと製品品質またはプロセスパフォーマンスとの間を結び付けることができます。リアルタイムデータにより、研究者は実験ごとにすぐにインサイトを得られ、十分な情報に基づく迅速な意思決定を行い、以降の実験の向上に役立てることができます。
ウェビナーを見る: フローケミストリーとバッチケミストリーのためのPAT – GlaxoSmithKline社
生産性の概念の刷新
研究者は、実験条件の影響をマッピングし、経験的なデータを収集して予測的なモデルを検証し、プロセスが安全にスケールアップされるという確証を得ます。24時間のデータ収集により、個々の科学者が迅速に知識と確証を蓄積できます。またプロセス分析技術（PAT）を使用して、規制届出文書に求められるプロセス理解の実証を得ることもできます。
Novartis社がインラインPATを活用して副生成物の形成の根本原因をいかに特定したかについて詳しくはこちら
研究室の安全性向上
In situ測定は、サンプリングやサンプル調製で生じるエラーを回避できるので、オフラインの測定に比べて精度が高くなります。研究開発にPATを利用することで、プロセス中にサンプリングを行う際、危険な材料の作業者の危険を最小化できます。特に、毒性または腐食性の物質を扱う作業や高圧下での作業時に有効です。
パイロットプラントの故障検出と最適化
ラボからパイロットプラントにプロセスをスケールアップする際に、PATを利用してそれぞれの手順を着実に進めることができます。研究者はPATを使用して「シグネチャ」または「フィンガープリント」を開発し、技術移転を行う際のプロセスの再現性をモニタリングできます。スケールアップの際に、バッチプロセスでの一貫した終点を確認するため、または連続プロセスでの安定した状態の操作を確認するために、エンジニアがPATを有効利用するケースがよくあります。インラインのモニタリングにより、サンプルの収集、調製、分析を必要としない、連続的なデータストリームが可能になります。これにより研究者は、オフラインのデータを待たずに意思決定を素早く行うことができます。このように、PATで得られる豊富な知見に基づく情報により、迅速な問題解決、最適化、故障検出が可能になります。予期せぬプロセスの問題が生じた際には、多くの場合、PATを使用して上流プロセス条件の変化、不純物、原料などの根本原因を特定できます。PATでは、発熱反応の進行状況のインサイトやサンプリングがオペレーターに危険を及ぼす可能性がある場所についても情報が得られ、これにより安全性も向上できます。
PATによるスケールアップの強化 - Roche Ireland社
製造における問題解決と管理
プロセスが製造スケールにまで到達したとき、モニタリングが不要なほどの十分な堅牢性があれば理想的です。現実的には、一貫性の確保または後工程での操作改善のために、特にプロセスが初めて製造スケールに達したときには、プロセスの緊密な監視が必要になる場合がほとんどです。製造におけるPATのアプリケーションは多くの場合2つの領域に分類されます。a) プロセスの総合的な堅牢性を高めるための情報の収集。プロセス問題の根本原因を突き止める問題解決を含みます。b) バッチまたは連続プロセスのためのプロセス管理。特にオフライン測定が不安定、高頻繁でない、時間がかかる、または危険な場合に該当します。
多くの場合、PATのROI（投資利益）は製造スケールで明確になりますが、これは問題の解消、収率の向上、サイクル時間の向上が節約に大きく貢献するからです。PATを製造に導入する際の考慮事項には、爆発性に分類される環境での安全性、化学的な適合性、cGMPの要件、製造制御システムとの通信、プロセス機器への設置などがあります。
PATでは、幅広いアプリケーションでカギとなる次のような情報を得られます。
PATツールには、in situ計測可能なプローブベース装置、オンライン計測、ソフトウェア、またはバルク測定があります。FTIR、Raman、UV-Vis、NIRなどの分光分析技術は、主要な化学種の連続モニタリングを可能にし、反応条件最適化に有用な情報を取得可能です。
インライン粒子特性評価では、プロセスに本来存在する粒子の大きさ、形状、個数の変化をあらゆるプロセス濃度で直接測定でき、サンプリングを行う必要はありません。 これらの変化を把握することで、科学者は終点を検出し、バッチ間の一貫性を確保して、ダウンストリームのスループットと製品の品質を最適化できます。
ヒートフロー反応熱量測定のようなバルク測定により、研究者は自動制御下での発熱挙動により事故のリスクを最小化できます。発熱につながる条件を割り出して改め最も安全なプロセスを生み出すことで、確実なスケールアップを実現できます。
プロセス分析技術（PAT）参考文献
1.食品医薬品局（FDA）業界向けガイダンス「PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance」、メリーランド州ロックヴィル、2004年9月
2. Simon, L. L. et al. Assessment of Recent Process Analytical Technology (PAT) Trends: 共著者レビュー。Org.Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 3–62
3. Chanda, A. et al. Industry Perspectives on Process Analytical Technology: Tools and Applications in API Development. Org.Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 63–83
インプロセスのプローブベース技術ではサンプリングや希釈を行なう必要がなく、原液濃度で粒度や形状の変化を追跡するために利用されます。粒子や結晶に生じる変化の速度や程度をリアルタイム追跡することで、晶析性能のプロセスパラメータを最適化できます。
純度、収率、形状、粒度の仕様に適合した生成物を製造するための晶析と沈殿のスケールアップと最適化は、プロセス開発の中でも最も大きな課題の1つです。
堅牢性が高く持続可能な化学プロセスを設計し、パイロットプラントおよび実生産へのスケールアップを迅速化
不純物の反応速度と形成メカニズムを理解することは、化学およびプロセス開発研究において反応終点を決定するために重要です。このような研究には、正確で再現性の高い、そしてプロセスを代表する反応サンプルが必要です。
in situの反応速度論解析では、反応成分の濃度依存性をリアルタイムで示すことにより、反応機構と反応経路の理解を深めることができます。反応開始から終点までの連続的なデータを使用することで、より少ない実験回数で速度論解析を実施することができます。 RPKA（Reaction Progression Kinetics Analysis）では、いくつかの濃度でのin situデータを使用し、実験全体の情報を捕捉することで、完全な反応挙動を正確に記述できます。
連続フロー反応により、バッチリアクタでは困難であった発熱合成が可能となりました。フローリアクタ設計の新規開発により、バッチリアクタでは制限のあった混合物の合成も実行できるようになりました。多くの場合、これにより製品の品質と収率を向上することができます。 プロセス分析技術（PAT）と組み合わせると、フローケミストリーによって、化学反応の迅速な分析、最適化、スケールアップが可能になります。
発熱を伴う反応は、特にスケールアップ時にリスクを伴います。リスクには、圧力増加、内容物の噴出、爆発などの安全上の問題に加えて、急激な温度上昇に関連する製品の収率や純度の低下などがあります。 例えば、グリニャール試薬調整時の制御が不十分な場合、有機ハロゲン化合物の蓄積が発生する可能性があります。これを検出できないと暴走反応につながる危機的状況が発生します。
固形/液体製剤設計は、粒子や液滴のサイズに大きく影響されます。粒子や液滴は、エマルション、マイクロカプセル剤、懸濁液、錠剤などの製剤のバイオアベイラビリティ、安定性、製造性に影響を及ぼします。インラインの粒子特性評価を使用したプロセス分析技術により、開発中に粒度分布の測定、把握、最適化を可能にし、スケールアップと製造で一貫性を確保できる継続的な測定を行うことができます。
医薬品製造において求められるQuality by Design（QbD）は、製品品質に一貫性が求められ、高い価値を持つ最終製品を製造するための重要な手段です。 医薬品製造では、試験だけでは高い品質を達成できないため、製品開発当初から開発プロセス設計によって品質の一貫性と製造プロセスの品質維持を組み込むことが要求されています。科学とリスクに基づくメソッドを使用して、CQAに影響を与える可能性のあるプロセスパラメータを定義します。
インプロセスのプローブベース技術ではサンプリングや希釈を行なう必要がなく、原液濃度で粒度や形状の変化を追跡するために利用されます。粒子や結晶に生じる変化の速度や程度をリアルタイム追跡することで、晶析性能のプロセスパラメータを最適化できます。
純度、収率、形状、粒度の仕様に適合した生成物を製造するための晶析と沈殿のスケールアップと最適化は、プロセス開発の中でも最も大きな課題の1つです。
堅牢性が高く持続可能な化学プロセスを設計し、パイロットプラントおよび実生産へのスケールアップを迅速化
不純物の反応速度と形成メカニズムを理解することは、化学およびプロセス開発研究において反応終点を決定するために重要です。このような研究には、正確で再現性の高い、そしてプロセスを代表する反応サンプルが必要です。
in situの反応速度論解析では、反応成分の濃度依存性をリアルタイムで示すことにより、反応機構と反応経路の理解を深めることができます。反応開始から終点までの連続的なデータを使用することで、より少ない実験回数で速度論解析を実施することができます。 RPKA（Reaction Progression Kinetics Analysis）では、いくつかの濃度でのin situデータを使用し、実験全体の情報を捕捉することで、完全な反応挙動を正確に記述できます。
連続フロー反応により、バッチリアクタでは困難であった発熱合成が可能となりました。フローリアクタ設計の新規開発により、バッチリアクタでは制限のあった混合物の合成も実行できるようになりました。多くの場合、これにより製品の品質と収率を向上することができます。 プロセス分析技術（PAT）と組み合わせると、フローケミストリーによって、化学反応の迅速な分析、最適化、スケールアップが可能になります。
発熱を伴う反応は、特にスケールアップ時にリスクを伴います。リスクには、圧力増加、内容物の噴出、爆発などの安全上の問題に加えて、急激な温度上昇に関連する製品の収率や純度の低下などがあります。 例えば、グリニャール試薬調整時の制御が不十分な場合、有機ハロゲン化合物の蓄積が発生する可能性があります。これを検出できないと暴走反応につながる危機的状況が発生します。
固形/液体製剤設計は、粒子や液滴のサイズに大きく影響されます。粒子や液滴は、エマルション、マイクロカプセル剤、懸濁液、錠剤などの製剤のバイオアベイラビリティ、安定性、製造性に影響を及ぼします。インラインの粒子特性評価を使用したプロセス分析技術により、開発中に粒度分布の測定、把握、最適化を可能にし、スケールアップと製造で一貫性を確保できる継続的な測定を行うことができます。
医薬品製造において求められるQuality by Design（QbD）は、製品品質に一貫性が求められ、高い価値を持つ最終製品を製造するための重要な手段です。 医薬品製造では、試験だけでは高い品質を達成できないため、製品開発当初から開発プロセス設計によって品質の一貫性と製造プロセスの品質維持を組み込むことが要求されています。科学とリスクに基づくメソッドを使用して、CQAに影響を与える可能性のあるプロセスパラメータを定義します。
