Organokatalyse er brugen af specifikke organiske molekyler, der kan fremskynde kemiske reaktioner via katalytisk aktivering. I modsætning til de to andre hovedklasser af katalysatorer, organometalliske stoffer og enzymer, kræver organokatalyse ikke brug af metaller eller store komplekse molekyler for at opnå katalytisk aktivering. På grund af deres effektivitet og selektivitet er organokatalysatorer af interesse i indsatsen mod bæredygtig kemi. Faktisk understøtter organokatalyse flere af hovedprincipperne i grøn kemi, hvilket giver mindre farlige synteser, mere energieffektivitet og atomøkonomi.
Asymmetrisk organokatalyse er nyttig til at opnå ønskede enantiomeriske og/eller diastereomere former for forbindelser, som er særligt vigtige i farmaceutiske synteser. Reaktioner ved hjælp af organokatalysatorer foregår typisk via fire forskellige mekanismer baseret på, om katalysatoren fungerer som en Lewis-syre, Lewis-base, Brønsted-syre eller Brønsted-base. Således er omfanget af organokatalyse ret bredt og påvirker mange forskellige klasser af reaktioner.
Dette white paper præsenterer eksempler fra nyere peer-reviewed forskning, der viser, hvordan dybdegående information og præcis kontrol fra METTLER TOLEDOs teknologier hjælper med at understøtte grøn og bæredygtig kemi på tværs af fire tematiske emner:
Der er mange fordele ved at bruge organokatalysatorer i kirale synteser. Organokatalysatorer har en tendens til at være relativt enkle, robuste molekyler, der er billige og let tilgængelige. Organokatalysatorer kan skræddersys til at være effektive til at skabe specifikke enantiomerer. Da de er metalfrie, er de typisk mindre giftige og skaber mindre farligt affald til oprydning. De reaktionsbetingelser, der kræves til organokatalyse, har en tendens til at være mindre ekstreme med hensyn til temperatur/tryk, og organokatalysatorer er mindre luft- og fugtfølsomme end f.eks. organometalliske katalysatorer. Organokatalyse er således meget lovende for at opnå bæredygtig kemi. Organokatalysatorer er ret nyttige til at udføre synteser, der er svære eller umulige at udføre på andre måder. Selvom enzymatiske katalysatorer er meget aktive, effektive og selektive, har de en tendens til at have begrænset omfang og favoriserer dannelsen af en enantiomer, hvilket måske ikke er acceptabelt.
Med hensyn til ulemper er organokatalysatorer ikke så effektive eller aktive som enzymatisk katalyse. Det betyder, at katalysatorbelastninger skal være meget højere, reaktioner har tendens til at være langsommere, og der er problemer forbundet med oparbejdning for at adskille produkterne fra katalysatoren. Derfor kan det være en udfordring at skalere organokatalysebaserede reaktioner til industrielle applikationer. Desuden er organokatalysatorer mindre effektive end organometalliske katalysatorer, når kemi kræver aktivering af inerte bindinger, såsom i C-H funktionalisering. Det er vigtigt at bemærke, at der er en betydelig indsats i gang med at bruge jordrigelige metaller som jern til at erstatte mere giftige eller dyre overgangsmetaller, hvilket i nogen grad afbøder en af fordelene ved organokatalyse.
I 2000 opfandt professor David MacMillan udtrykket "organokatalyse" for at beskrive brugen af substøkiometriske organiske molekyler til at aktivere reaktioner¹. I 2005 foreslog professor Benjamin List, at organokatalysatorer kan klassificeres ud fra deres mekanisme, dvs. fungere som Lewis-syrer eller -baser og Brønsted-syrer eller -baser. Noget af det tidligere arbejde i udviklingen af chirale metalfrie katalysatorer fokuserede på brugen af amin- og ketonforbindelser. Der er dog sket en betydelig udvidelse af forskning og udvikling af organokatalysatorer i løbet af de sidste 20 år. Disse omfatter iminiumioner, piperidiner, enaminer, 4-dimethylaminopyridin (DMAP), 2-amino-2'-hydroxy-1,1'-binaphthyl (NOBIN), proliner, imidazolidinoner, thiazoliumsalte, ammoniumenolater og urinstof-, thiourea-, phosphen-, carben-, phosphorsyre-baserede organokatalysatorer. Organokatalysatorer er blevet brugt til nogle af de mest almindelige reaktionsklasser, herunder Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich aminoalkyleringer, Michael-additionsreaktioner, aldolreaktioner osv. Der er tusindvis af organokatalysatorer, der er blevet syntetiseret og brugt til en lang række reaktionsklasser.
1. Imbler, S., M. Santora, & Engelbrecht, C. (2021, 6. oktober). Nobelprisen i kemi tildeles forskere for værktøj, der bygger bedre katalysatorer. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Anvendelsen af organokatalyse vokser eksponentielt på grund af dens iboende fordele. En del af årsagen til denne vækst er et direkte resultat af en dybdegående forståelse af kinetik, mekanismer og veje for disse katalytiske processer. Efterhånden som der lægges mere vægt på industrielle anvendelser af organokatalyse, er der et stigende behov for information relateret til opskalering og optimering af reaktionsbetingelserne.
Indsamling af data af høj kvalitet til disse målinger kræver præcis og nøjagtig kontrol af grundlæggende reaktionsparametre/variabler, herunder temperatur, tryk, reaktantdoseringshastighed og omrøringshastighed. EasyMax™ og OptiMax™ automatiserede kemiske reaktorer bruges i akademiske og industrielle laboratorier til dette formål. EasyMax' kapacitet er for nylig blevet udvidet til at muliggøre præcis styring af temperaturer helt ned til -90 °C, hvilket udvider designpladsen til katalytiske processer generelt. Derudover kan EasyMax udstyres med kalorimetrisk kapacitet (EasyMax HFCal) til måling af reaktionstermodynamiske egenskaber og af sikkerhedsmæssige årsager.
Den sikkerhed, der leveres af overlegen reaktorkontrol, fremmer tilliden til målenøjagtigheden af reaktionsarter, der omfatter reagenser, reaktanter, katalysatorarter, transiente mellemprodukter og urenheder fra biprodukter. Datarige eksperimenter fra in-situ, realtidssporing af disse reaktionsarter fremskynder udviklingen af kinetiske parametre og understøttelse af foreslåede reaktionsmekanismer, herunder katalytiske cyklusser. Som demonstreret i kemisk litteratur er in-situ, realtids FTIR og Raman-spektroskopi velafprøvede metoder til dybdegående forståelse af katalytiske reaktioner. ReactIR™ og ReactRaman™ er specielt designet til kemisk reaktionsanalyse og har en række indføringssonder og flowceller, der håndterer det brede temperatur- og trykområde, der ofte kræves til katalytiske reaktionsundersøgelser.
Når analyse ved kromatografi er påkrævet, er EasySampler™ en automatiseret prøveudtagningsteknologi til inline-prøveoptagelse, bratkøling og fortynding af reaktionsprøver. Denne teknologi gør det muligt at udtage prøver under reaktionsforhold, hvilket eliminerer de problemer, der er forbundet med manuel prøveudtagning af kemi udført ved udfordrende temperaturer, tryk og/eller luftfølsomme reaktioner. Til online HPLC-analyse kan DirectInject-LC™ bruges til næsten realtidsreaktion og krystallisationsforståelse. Fuldautomatisk hurtig reaktionsprøvetagning og injektion omdanner HPLC til en kraftfuld ny teknologi til online reaktionsovervågning.
EasyMax og OptiMax automatiserede syntesereaktorer er kemiske arbejdsstationer, der er ideelle til forskning, udvikling og parameteroptimering af organokatalytiske reaktioner. Syntesearbejdsstationerne tilbyder nøjagtig kontrol af stort set alle reaktionsvariabler, inklusive dem, der udføres ved forhøjede eller sub-omgivende temperaturer.
ReactIR - og ReactRaman-systemer gør det muligt for forskere at måle reaktionstendenser og profiler i realtid, hvilket giver meget specifik information om kinetik, mekanisme, veje og reaktionsvariablers indflydelse på ydeevnen. Ved hjælp af molekylær spektroskopi sporer disse analysatorer reaktanter, reagenser, mellemprodukter, katalytiske arter, produkter og biprodukter, da de varierer i løbet af reaktionen. Raman og FTIR er komplementære metoder, og afhængigt af den undersøgte kemi har hver deres egne styrker.
EasySampler giver forprogrammeret eller øjeblikkelig, automatiseret prøveudtagning af kemiske reaktioner over en hel reaktionssekvens. EasySampler registrerer automatisk reaktionsprøver, slukker prøver med det samme ved reaktionsbetingelser og fortynder til sidst prøven til en brugerspecificeret koncentration.
DirectInject-LC repræsenterer et stort gennembrud inden for kemisk reaktionsanalyse, der giver mulighed for in-situ, realtids væskekromatografianalyse. DirectInject-LC muliggør hurtig, in-situ analyse af prøver gennem fuldautomatisk prøvetagning og injektion, hvilket muliggør kontinuerlig overvågning af reaktionsforløbet.
Schnitzer, T., & Wennemers, H. (2020). Deaktivering af sekundære aminkatalysatorer via Aldol-reaktion-aminkatalyse under opløsningsmiddelfrie forhold. Tidsskriftet for organisk kemi, 85(12), 7633-7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Forfatterne kommenterer, at kirale aminer er fremragende katalysatorer til reaktioner af elektrofiler med ketoner eller aldehyder, men at uønskede biprodukter kan deaktivere katalysatoren ved meget lave katalysatorniveauer. For at undersøge deaktiveringsprocessen for aminkatalysatorer brugte de et tripeptid, der effektivt katalyserer konjugerede additionsreaktioner af aldehyder og nitroolefiner ved en katalysatorbelastning på ≤1 mol %. I deres eksperimenter brugte de in-situ FTIR (ReactIR) til at spore reaktionshastigheder som en funktion af tiden for dannelsen af γ-nitroaldehydproduktet under forhold med varierende reaktantkoncentrationer og katalysatorbelastninger.
Ved en katalysatorbelastning på 1 % eller 0,1 % resulterede den højeste koncentration af nitroolefinudgangsmaterialet i den højeste reaktionshastighed. Alligevel faldt hastigheden for begge katalysatorbelastninger over tid. Yderligere observerede de, at den laveste nitroolefinkoncentration gav en højere reaktionshastighed, og at der efter 16 timer blev dannet mere produkt ved reaktioner med lavere koncentration af startmateriale. De udtalte, at en forbindelse, der dannes over tid, efterhånden som reaktionen skrider frem, skal deaktivere katalysatoren.
Gennem yderligere undersøgelser fastslog de, at en aldolreaktion deaktiverede katalysatoren ved at danne en mellemliggende off-cycle forbindelse, og at deaktiveringen er størst ved høje substratkoncentrationer og lave katalysatorbelastninger. Desuden opnåede de fremragende udbytter ved lav katalysatorbelastning ved at bruge en meget kemoselektiv peptidkatalysator. De kommenterede, at med hensyn til produktudbytte er det vigtigt at bruge disse aminkatalysatorer, kemoselektivitet, reaktivitet og stereoselektivitet. Dette er især vigtigt, når man overvejer opløsningsmiddelfrie reaktioner, der er ønskelige for bæredygtig kemi.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kinetik af den chirale disulfonimid-katalyserede Mukaiyama Aldol-reaktion. Asiatisk tidsskrift for organisk kemi, 2(11), 957-960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Forfatterne kommenterer, at Mukaiyama aldol-reaktionen er en effektiv, gennemprøvet metode til udvikling af kirale molekyler. I tidligere arbejde udviklede forfatterne kirale sulfonimider, som er stærke Brønsted-syrer, og når de er silylerede, er de fremragende organiske Lewis-syrekatalysatorer, der kan katalysere Mukaiyama aldol-reaktioner med høj enantioselektivitet. Yderligere oplyser de, at de har undersøgt flere Lewis-syrekatalyserede transformationer og ønskede at udvikle mere indsigt i mekanismen bag disse organokatalysatorer. I den forskning, der er dækket i denne artikel, udførte de en kinetisk undersøgelse af den kirale sulfonamidkatalyserede Mukaiyama aldol-reaktion via Reaction Progress Kinetic Analysis (RPKA) baseret på data fra ReactIR-eksperimenter.
Baseret på disse eksperimenter fastslog de, at hastighedsligningen for Mukaiyama aldol-reaktionen katalyseret af disulfonimid 4 kan beskrives som hastighed = k x [1]0,55 x [2] x [4], og at aktiveringsenergien er 2,9 kcal mol-1, i overensstemmelse med observationen af, at reaktionen forløber hurtigt selv ved lav temperatur. Yderligere, baseret på kinetikken, foreslog de en katalytisk cyklus, hvor katalysatorens hviletilstand kan være en kombination af silyleret katalysator (5) og det katalysatorbundne aldehyd (6).
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrisk kontraanionrettet Lewis-syreorganokatalyse til skalerbar cyanosilylering af aldehyder. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Forfatterne rapporterer at udvikle en asymmetrisk Lewis-syreorganokatalysemetode til cyanosilylering af aldehyder ved hjælp af trimethylsilylcyanid og en chiral disulfonimidprækatalysator. Som følge af den høje aktivitet var katalysatorbelastninger på 0,05 % til 0,005 % effektive til at producere det ønskede cyanohydrinprodukt. Forfatterne rapporterer, at der observeres en inaktiv periode af katalysatoren, som kan induceres reversibelt af vand. In-situ FTIR blev brugt til yderligere at forstå denne udvikling og gav betydelig indsigt i den præ-katalytiske cyklus.
For at overvåge koncentrationen af aldehydreaktanten blev 1703 cm-1 carbonylbåndet sporet i forhold til tid. Interessant nok blev der ikke observeret nogen reaktion i en periode, hvorefter transformationen forløb ret hurtigt. Forfatterne mente, at årsagen til hvileperioden kunne være relateret til vand i reaktionsblandingen, og en eksperimentel protokol med tilsætning af kontrollerede mængder vand til reaktionsblandingen viste, at vand faktisk var ansvarlig for manglen på aktivitet via hydrolyse af de katalytisk aktive arter. I tidligere arbejde, hvor en silylketenacetal blev reageret med et aldehyd i nærvær af en disulfonimidkatalysator, blev der ikke observeret nogen hvileperiode. De troede, at dette kunne skyldes den høje reaktivitet af silylketenacetal med prækatalysatoren, der øjeblikkeligt regenererer den aktive Lewis-syreorganokatalysator. For at teste denne hypotese i det aktuelle arbejde brugte de en katalytisk mængde silylketenacetal som aktivator og fandt, at den sovende periode blev undgået. Baseret på yderligere eksperimenter foreslog de en prækatalytisk cyklus, der afspejler den sovende periode.