เครื่องปฏิกรณ์ในห้องปฏิบัติการอัตโนมัติและการสุ่มตัวอย่างในแหล่งกําเนิดสําหรับการทดลองที่มีข้อมูลครบถ้วน
จูริก้า, JA และ McMullen, JP (2021c). เทคโนโลยีระบบอัตโนมัติเพื่อเปิดใช้งานการทดลองที่เต็มไปด้วยข้อมูล: นอกเหนือจากการออกแบบการทดลองสําหรับการสร้างแบบจําลองกระบวนการในการพัฒนากระบวนการระยะสุดท้าย การวิจัยและพัฒนากระบวนการอินทรีย์, 25(2), 282–291. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
บทความนี้นําเสนอกรณีที่น่าสนใจสําหรับการใช้การทดลองที่อุดมไปด้วยข้อมูล (DRE) เพื่อกําหนดลักษณะปฏิกิริยาอย่างเต็มที่ในขณะที่บรรเทาผลกระทบของวัตถุประสงค์ที่อาจแข่งขันกันในระยะต่อมาของการพัฒนาเภสัชกรรม DRE ใช้เทคโนโลยีที่มีอยู่ซึ่งให้ข้อมูลการวิเคราะห์แบบเรียลไทม์ที่กว้างขวางจับคู่กับเครื่องมือสร้างแบบจําลองเพื่อกําหนดปฏิกิริยาและกระบวนการอย่างละเอียด การรวบรวมข้อมูลการวิเคราะห์ที่อ้างอิงตามเวลาตลอดระยะเวลาของการทดลองจึงช่วยให้ดูความคืบหน้าของปฏิกิริยาได้แม่นยํายิ่งขึ้น การสุ่มตัวอย่างในแหล่งกําเนิดอัตโนมัติช่วยลดภาระการทดลองทําให้นักวิทยาศาสตร์สามารถรับข้อมูลนี้ได้อย่างง่ายดายและเพิ่มปริมาณความรู้ที่ได้รับจากการทดลองแต่ละครั้ง
ในการศึกษานี้ เครื่อง ปฏิกรณ์แบบตั้งโต๊ะอัตโนมัติ (เวิร์กสเตชันการสังเคราะห์ EasyMax 102) พร้อม ระบบสุ่มตัวอย่างอัตโนมัติ ที่มาพร้อมกัน (EasySampler 1210) ถูกนํามาใช้เพื่อสนับสนุนการศึกษาลักษณะเฉพาะของกระบวนการในระยะสุดท้ายของปฏิกิริยาไซเคชัน การทดลองที่อุดมไปด้วยข้อมูลมีโครงสร้างตามการออกแบบแฟกทอเรียลเต็มรูปแบบ 24 แบบ (DoE) โดยมีตัวอย่างปฏิกิริยา 12 ตัวอย่างในช่วงเวลาที่เท่ากันตลอดการทดลอง 22 ชั่วโมงแต่ละครั้ง ในขณะที่ EasyMax ให้การควบคุมสภาวะของเครื่องปฏิกรณ์อย่างแม่นยํา แต่ EasySampler จะสกัด ดับ และเจือจางตัวอย่างปฏิกิริยาโดยอัตโนมัติสําหรับการวิเคราะห์ HPLC ข้อมูลที่ได้รับจะถูกนํามาใช้เพื่อสร้างพื้นผิวการตอบสนองแบบไดนามิกสําหรับตัวแปรการตอบสนองแต่ละตัว ตลอดจนแบบจําลองเงื่อนไขการแข่งขันที่ขึ้นอยู่กับเวลาและการแลกเปลี่ยนที่จําเป็นเพื่อให้ได้ทั้งผลผลิตสูงและเสถียรภาพของปฏิกิริยา การใช้การผสมผสานระหว่างวิธีการพื้นผิวการตอบสนองแบบไดนามิกและการกําหนดลักษณะกระบวนการที่อุดมไปด้วยข้อมูลที่ขับเคลื่อนด้วย DoE ทําให้ผู้เขียนสามารถสแกนพื้นที่การออกแบบชั่วคราวขนาดใหญ่ได้อย่างง่ายดายและรวดเร็วส่งผลให้ประสิทธิภาพและความสามารถในการทําซ้ําในการทดลองดีขึ้นอย่างมีนัยสําคัญเมื่อเทียบกับวิธีการทั่วไป
FTIR ในแหล่งกําเนิดช่วยเพิ่มความเร็วในการวิเคราะห์จลนศาสตร์และการทําความเข้าใจกระบวนการ
หยาง, C., Feng, H. และ Stone, KH (2021). การกําหนดลักษณะของจลนศาสตร์ไฮโดรไลซิสโพรพิโอนิลฟอสเฟตโดยการทดลองที่อุดมไปด้วยข้อมูลและเทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการในบรรทัด การวิจัยและพัฒนากระบวนการอินทรีย์ https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
การฟอสโฟริเลชันของเอนไซม์โดยใช้โพรพิโอนิลฟอสเฟต (PrP) เป็นตัวบริจาคฟอสเฟตเป็นขั้นตอนสําคัญในการสังเคราะห์สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมที่สําคัญ (API) การใช้ PrP เป็นผู้บริจาคฟอสเฟตมีประโยชน์สําหรับกระบวนการเร่งปฏิกิริยาทางชีวภาพปลายน้ํา อย่างไรก็ตาม มันก็มีความท้าทายเช่นกัน หากไม่มีการควบคุมกระบวนการอย่างระมัดระวัง PrP ไฮโดรไลซิสสามารถแข่งขันกับปฏิกิริยาเอนไซม์ที่ต้องการได้ ปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสยังขึ้นอยู่กับอุณหภูมิและไม่สามารถหยุดได้ง่ายๆ ทําให้การขยายขนาดและการตรวจสอบผ่านเครื่องมือวิเคราะห์ออฟไลน์แบบดั้งเดิม เช่น HPLC ทําได้ยาก เทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT) ที่ใช้ FTIR เป็นทางเลือกที่ใช้งานได้และประสบความสําเร็จในการใช้ในการตรวจสอบปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสในแหล่งกําเนิด
ในการศึกษานี้ สเป กโทรสโกปี FTIR ในแหล่งกําเนิด ของการทดลองการสแกนอุณหภูมิซ้ํา (RTS) ถูกนํามาใช้ร่วมกับการสร้างแบบจําลองเชิงคํานวณ เพื่อพัฒนาแนวทางที่มีประสิทธิภาพและคุ้มค่า ในการกําหนดลักษณะ จลนพลศาสตร์ของปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสโพร พิโอนิลฟอสเฟต ReactIR ถูกใช้เพื่อตรวจสอบขอบเขตของปฏิกิริยาไฮโดรไลซิส PrP เพียงครั้งเดียว ที่ดําเนินการในระบบ เทอร์โมสตัทขั้นสูง EasyMax 102. การวิเคราะห์ NMR แบบออฟไลน์ของตัวอย่างเจ็ดตัวอย่างที่ถ่ายระหว่างปฏิกิริยา ถูกนํามาใช้เพื่อสอบเทียบชุดข้อมูล FTIR ในแหล่งกําเนิด ที่หลากหลาย (~3000 จุดข้อมูล) โปรไฟล์ความเข้มข้นและข้อมูลอุณหภูมิที่ได้นั้น ถูกปรับให้พอดีกับแบบจําลองจลนศาสตร์ลําดับแรกโดยใช้ ซอฟต์แวร์การสร้างแบบจําลอง Dynochem โดยรายงานพารามิเตอร์จลนศาสตร์หลักสองตัว สําหรับการ ไฮโดรไลซิสของ PrP เป็นครั้งแรก พบว่าพลังงานกระตุ้นที่ค่า pH ใกล้เป็นกลาง อยู่ที่ 107.2 kJ/mol และค่าคงที่อัตราปรากฏที่ 33 °C คือ 0.0721 h−1 Dynochem ถูกนํามาใช้เพื่อจําลองประสิทธิภาพปฏิกิริยา และช่วยในการพัฒนา กลยุทธ์การควบคุมกระบวนการเพื่อลดความเสี่ยง ผู้ เขียนสรุปโดยระบุว่าการทดลองที่อุดมไปด้วยข้อมูล (DRE) โดยใช้วิธี RTS ที่ดัดแปลงและการตรวจสอบปฏิกิริยา PAT ในแหล่งกําเนิดแบบเรียลไทม์สามารถให้ข้อมูลที่จําเป็นในการผลิต จลนพลศาสตร์ของปฏิกิริยาเชิง ปริมาณและเร่งการทําความเข้าใจกระบวนการในการทดลองที่ออกแบบมา อย่างดีเพียงครั้งเดียว
In-situ Raman, FTIR, FBRM และการวิเคราะห์ภาพขนาดอนุภาคให้ข้อมูลเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการตกผลึก
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021b). การประยุกต์ใช้แนวทางการควบคุมข้อเสนอแนะตาม PAT ในการตกผลึกทางเภสัชกรรม คริสตัล,11(3), 221. https://doi.org/10.3390/cryst11030221
การควบคุมกระบวนการตกผลึกที่แม่นยําจะควบคุมโพลีมอร์ฟ รูปร่างผลึก ขนาด และการกระจายขนาดของผลิตภัณฑ์คริสตัลขั้นสุดท้าย เทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT) ได้ กลายเป็นแพลตฟอร์มที่สําคัญในการเปิดใช้งานการพัฒนากระบวนการที่ขับเคลื่อนด้วยข้อมูลสําหรับการควบคุมกระบวนการตกผลึก บทความนี้สรุปการพัฒนาล่าสุดของ PAT ในด้าน การ ตกผลึก โดยมุ่งเน้นไปที่การประยุกต์ใช้การควบคุมข้อเสนอแนะแบบไม่มีแบบจําลองตามข้อมูลที่รวบรวมโดยเทคโนโลยีการตรวจสอบออนไลน์
ผู้เขียนให้การอภิปรายโดยละเอียดเกี่ยวกับกลยุทธ์ที่ปราศจากโมเดลต่างๆ โดยใช้ PAT แบบเรียลไทม์ที่ นําไปใช้กับกระบวนการตกผลึกต่างๆ ส่งผลให้ การกระจาย ขนาดอนุภาค ซึ่งรวมถึง:
- การควบคุมความอิ่มตัวยิ่งยวด (SSC)/การควบคุมการป้อนกลับความเข้มข้น (CFC) สําหรับการทําความเย็นและการละลายของผลึกบนห้องปฏิบัติการและเครื่องชั่งการผลิตโดยใช้ ATR-FTIR และ UV/Vis – ATR
- การควบคุมนิวเคลียสโดยตรง (DNC) ตามจํานวนอนุภาคในสารละลายผ่าน FBRM
- การควบคุมความเข้มข้นของโพลีมอร์ฟ (PCC) โดยใช้การวัดโพลีมอร์ฟ ในสารละลายโดยใช้รามัน
- การวิเคราะห์ภาพตามการควบคุมนิวเคลียสโดยตรง (IA-DNC) เพื่อตรวจสอบอนุภาคในสาร ละลาย
- SSC-DNC รวมกับวิธีการนับมวล (MC) ดําเนินการโดยใช้ ATR-FTIR และ FBRM
- การควบคุมข้อเสนอแนะแบบ Active polymorphic (APFC) โดยใช้ Raman และ ATR-UV/Vis spectroscopy ร่วมกัน
PAT ให้การวิเคราะห์ในแหล่งกําเนิดในระบบการผลิตแบบต่อเนื่องแบบบูรณาการ
Testa, CJ, Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., saying, R., Casati, F., Halkude, BS, Hermant, P., Shen, DE, Ramnath, A., Su, Q., Born, SC, Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O'Connor, TG, Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). การออกแบบและการค้าของกระบวนการผลิตยาแบบต่อเนื่องแบบ end-to-end: กรณีศึกษาโรงงานนําร่อง การวิจัยและพัฒนากระบวนการอินทรีย์, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
แนวทางการผลิตแบบแบทช์ที่ใช้ในอุตสาหกรรมยาก่อให้เกิดความท้าทายมากมายตั้งแต่ข้อเสียทางเทคนิคไปจนถึงปัญหาการควบคุม คุณภาพไปจนถึงช่องโหว่ของห่วงโซ่อุปทาน การผลิตต่อเนื่องแบบบูรณาการ (ICM) ซึ่งใช้ชุดการดําเนินงานของหน่วยแบบบูรณาการเพื่อปรับปรุงการผลิต ได้รับความสนใจ เมื่อเร็ว ๆ นี้เพื่อเป็นทางเลือก ระบบ ICM ใช้ระบบควบคุมที่อิงตาม แบบจําลองและติดตั้งความสามารถด้านเทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT) ต่างๆ งาน นี้ รายงานการพัฒนาโรงงานนําร่อง ICM แบบ end-to-end ที่ผลิตทั้งส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ใช้งานอยู่ (API) และแท็บเล็ตของยาสามั ญทางการตลาด
มีการติดตั้งโพรบ PAT เพื่อให้การทดสอบแบบเรียลไทม์และตรวจสอบการปฏิบัติตามวัตถุประสงค์ด้านคุณภาพในสี่หน่วยจากหกหน่วยการประมวลผล โพร บในแหล่งกําเนิด ParticleTrack (FBRM) และ ReactIR ถูกนํามาใช้ในตัวตกผลึกปฏิกิริยาเพื่อวัดการกระจายความยาวคอร์ด (CLD) และกําหนดความเข้มข้นของสารทําปฏิกิริยาและผลผลิตปฏิกิริยา FBRM และ IR ถูกวางไว้ ในหน่วยระงับใน ทํานองเดียวกัน เพื่อกําหนดการกระจายความยาวคอร์ดคริสตัล API และปริมาณสารตั้งต้น/ตัวทําละลายในสารละลาย PAT อื่นๆ ในระบบประกอบด้วยโพรบอิน ฟราเรดใกล้เพื่อวัดปริมาณตัวทําละลายตกค้างหลังจากการอบแห้งแบบถัง และกําหนดความสม่ําเสมอของเนื้อหาของ API ในการหลอมโพลีเมอร์ โพรบรามัน ช่วยในการกําหนดรูปแบบผลึก/ความเป็นผลึกในสองตําแหน่งที่แตกต่างกัน และระบบเลี้ย วเบนด้วยเลเซอร์วัด การกระจายขนาดอนุภาค API หลังการอบแห้ง
ความสําเร็จของโรงงานนําร่องในการผลิตใน API ข้อมูลจําเพาะและ แท็บเล็ตแสดงให้เห็นว่าสามารถใช้ PAT แบบเรียลไทม์ร่วมกับการควบคุมระบบ แบบบูรณาการเพื่อปรับปรุง ประสิทธิภาพลดการใช้พลังงานลดระดับสินค้าคงคลังและระยะเวลารอคอยสินค้าและลดการลงทุน (~90% ในตัวอย่างนี้)
การวัดปริมาณความร้อนช่วยให้มั่นใจได้ถึงความปลอดภัยของปฏิกิริยาและปรับปรุงคุณภาพของ ผลิตภัณฑ์
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). การปรับปรุงความปลอดภัยอย่างต่อเนื่องเพื่อหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาที่หลบหนี: กรณีของการสังเคราะห์ตัวกลางของ chloro-thiadiazole ต่อ timolol การวิจัยและพัฒนากระบวนการอินทรีย์, 24(6), 1032–1042. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
หนึ่งในพารามิเตอร์พื้นฐานที่สุดที่สามารถตรวจสอบและให้ความรู้เกี่ยวกับกระบวนการในทุกขั้นตอนของการพัฒนาคืออุณหภูมิ แม้ว่าจะไม่ค่อยมีการกล่าวถึงใน บริบทของเทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT) แต่การวัด ปริมาณความร้อน ให้ข้อมูลที่มีค่าและความเข้าใจเกี่ยวกับปฏิกิริยาที่จําเป็นในการออกแบบและควบคุมอุณหพลศาสตร์ของกระบวนการอย่างปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ ในการศึกษานี้ การตรวจสอบปริมาณความร้อนของกระบวนการที่มีอยู่เ ผยให้เห็นข้อกังวลด้านความปลอดภัยที่ไม่รู้จักมาก่อน นักวิจัยสามารถ ปรับเปลี่ยนกระบวนการเพื่อลดความเสี่ยงด้านความปลอดภัย ที่เกี่ยวข้องกับความร้อนในขณะเดียวกันก็ปรับปรุงผลผลิตปฏิกิริยาและคุณภาพของผลิตภัณฑ์ไป พร้อมๆ กัน
ขั้นตอนที่ดําเนินมายาวนานที่ใช้ในการสร้างตัวกลางในการสังเคราะห์ Timolol ซึ่งเป็นตัวบล็อกเบต้า ที่เปิดตัวสู่ตลาดในปี 1978 เพื่อรักษาโรคต้อหิน โปรโตคอลสําหรับการแปลง 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole (DCTDA) เป็น morpholine-adduct รวมถึงขั้นตอนปฏิกิริยาคายความร้อนและทํางานอย่างเรียบร้อย (ไม่ใช้ ตัวทําละลายเพิ่มเติม) ในการประเมินความเสี่ยงผู้เขียนได้เรียกใช้ปฏิกิริยาภายใต้สภาวะที่ใกล้เคียงกับการกระตุ้นปฏิกิริยาที่อาจเป็นอันตราย การวัด ปริมาณความร้อนแบบสแกนดิ ฟเฟอเรนเชียลถูกนํามาใช้เพื่อตรวจสอบความเสถียรทางความร้อนของรีเอเจนต์และผลิตภัณฑ์และกําหนดระดับความเสี่ยงได้ดียิ่งขึ้น การทดลองการวัดปริมาณความร้อนของปฏิกิริยาเบื้องต้นที่ดําเนินการในระดับ เล็ก ๆ ใน EasyMax HFCal (100 มล.) ช่วยระบุได้ว่าการสูญเสียการระบายความร้อนจะทําให้อุณหภูมิของปฏิกิริยาสูงขึ้นและกระตุ้นการสลายตัว ปฏิกิริยาพิสูจน์ แล้วว่ามีการคายความร้อนสูงในสถานการณ์ความล้มเหลวในการทําความเย็น การทดลองเพิ่มเติมที่ดําเนินการในระดับที่ใหญ่ขึ้น ใน OptiMax HFCal (1 ลิตร) ให้ข้อมูลเชิงลึก เพิ่มเติมเกี่ยวกับการสลายตัวที่อาจเกิดขึ้น และช่วยระบุพารามิเตอร์การทดลอง (เช่น อัตราการกวน สภาพแวดล้อมของตัวทําละลาย และลําดับการเติมรีเอเจนต์) ที่ส่งผลให้เกิดปฏิกิริยาที่เสถียรทางความร้อนมากขึ้น ด้วยความบริสุทธิ์ของผลิตภัณฑ์ที่สูงขึ้น
PAT ช่วยให้กระบวนการอบแห้งแบบอะซีโอโทรปิกสามารถขยายขนาดการผลิตได้
เต้นรํา, ZEX, Crawford, M., Moment, A., Brunskill, APJ, & Wabuyele, B. (2020). จลนศาสตร์ อุณหพลศาสตร์ และการขยายขนาดของกระบวนการอบแห้งแบบอะซีโอโทรปิก: การทําแผนที่การแปลงเฟสอย่างรวดเร็วด้วยเทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ การวิจัยและพัฒนากระบวนการอินทรีย์, 24(9), 1665–1674. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
กระบวนการกลั่นที่มีเฟสโซลิดสเตตหลายเฟสและองค์ประกอบของเฟสของเหลวที่เปลี่ยนแปลงอาจเป็นเรื่องยากที่จะเข้าใจและขยายขนาดเนื่องจากอุณหพลศาสตร์และจลนศาสตร์ที่ซับซ้อน ที่เกี่ยวข้อง นักวิทยาศาสตร์มักจะหลีกเลี่ยงการใช้กระบวนการที่มีประสิทธิภาพสูงสุดเนื่องจาก ความท้าทายในการได้รับ ข้อมูลที่จําเป็น ในการทําซ้ํา การศึกษา นี้รายงานการพัฒนาและการดําเนินการตามกระบวนการอบแห้งแบบกลั่นที่มีประสิทธิภาพโดยใช้ เทคโนโลยีการวิเคราะห์กระบวนการ (PAT) การวิเคราะห์แบบออฟไลน์การสร้างแบบจําลองกระบวนการและการทดลองแบบตั้งโต๊ะเพื่อรับความรู้ที่จําเป็นในการ แปล เป็นขนาดการผลิตให้สําเร็จ
2′-C-methyluridine เป็นตัวกลางทางเภสัชกรรมที่ตกผลึกจากน้ํา ให้ของแข็งไดไฮเดรตที่ ผ่านการแปลงเฟสเป็นของแข็งครึ่ง ไฮเดรตหรือของแข็งปราศจากน้ําที่ต้องการตามฟังก์ชันของพารามิเตอร์การอบแห้งการกลั่น ของแข็งปราศจากน้ําที่ต้องการไม่เสถียรในสภาวะการประมวลผลโดยรอบ ทําให้ยากต่อการวัดกระบวนการโดยใช้วิธีการออฟไลน์แบบดั้งเดิม เพื่อทําความเข้าใจจลนศาสตร์ที่เกี่ยวข้องได้ดียิ่งขึ้น ผู้ เขียน ได้ดําเนินการกระบวนการอบแห้งแบบกลั่นในเครื่องปฏิ กรณ์ห้องปฏิบัติการ OptiMax อัตโนมัติ ที่ติดตั้งโพรบ PAT ในแหล่งกําเนิดหลายตัว สเป กโตรมิเตอร์ FTIR ในแหล่งกําเนิด (ReactIR) ถูกใช้เพื่อตรวจสอบปริมาณน้ําในระบบแบบเรียลไทม์ และใช้ สเปกโตรมิเตอร์ รามันเพื่อวิเคราะห์รูปแบบโซลิดสเตต ข้อมูลที่อุดมไปด้วยข้อมูลที่ได้รับ ช่วยให้สามารถสร้างแผนที่เฟสกระบวนการและการกําหนดลักษณะของจลนศาสตร์ของการเปลี่ยนแปลงรูปแบบระหว่างเฟสไดไฮเดรต เฮ ไมไฮเดรต และปราศจากน้ํา ด้วยความเข้าใจทางอุณหพลศาสตร์และจลนศาสตร์ผู้เขียนจึงสามารถถ่ายโอน กระบวนการกลั่นเพื่อแยกตัวกลางปราศจากน้ําที่ต้องการจากระดับกรัมในห้องปฏิบัติการไปยังมาตราส่วนหลาย ร้อยกิโลกรัมที่โรงงานผลิตได้สําเร็จ
