La sursaturation est un état physique de non-équilibre dans lequel une solution contient plus de soluté que ne le permet la solubilité à l'équilibre, compte tenu de conditions telles que la température et la pression du système. La sursaturation est également utilisée pour décrire le niveau auquel la concentration en soluté dépasse sa solubilité dans des conditions données, exprimé comme suit :
ΔC (sursaturation) = C (concentration réelle) – C* (solubilité).
La cristallisation se déroule selon une série de mécanismes interdépendants, influencés de manière spécifique par le choix des paramètres du procédé : nucléation, croissance, exsudation, agglomération, rupture, ensemencement et transition polymorphe.
Souvent, ces mécanismes se produisent simultanément, ce qui rend difficile la conception d'un processus de cristallisation efficace. En l'absence de compréhension mécanistique, les scientifiques s'appuient sur des essais et des erreurs pour ajuster les paramètres du processus et optimiser le rendement, la pureté et la taille des cristaux. En comprenant quels mécanismes interviennent pendant la cristallisation, les scientifiques peuvent mettre en œuvre des stratégies pour obtenir un produit cristallin présentant les propriétés souhaitées.
Lisez notre guide « Les 7 mécanismes de cristallisation cachés dans vos échantillons » pour découvrir comment ces mécanismes peuvent influencer le résultat de votre processus de cristallisation.
La sursaturation est importante car elle constitue le moteur à la fois de la nucléation et de la croissance cristalline. Le contrôle de la sursaturation est essentiel pour obtenir les caractéristiques souhaitées du produit, notamment la distribution granulométrique finale et la phase cristalline. D'une manière générale, à faible sursaturation, les cristaux peuvent croître plus rapidement qu'ils ne se nucléent, ce qui se traduit par une taille cristalline plus importante. À une sursaturation plus élevée, la nucléation cristalline l'emporte sur la croissance cristalline, ce qui aboutit finalement à des cristaux plus petits.
Une méthode courante pour créer une sursaturation consiste à dissoudre une substance dans un solvant à température élevée, puis à refroidir la solution. À mesure que la température diminue, le système entre dans un état métastable de sursaturation ; à mesure que le refroidissement se poursuit, la limite métastable est atteinte. À ce stade, le processus de nucléation se produit, la sursaturation diminue ou prend fin et la concentration en soluté en phase liquide atteint finalement l'équilibre sur la courbe de solubilité.
La nucléation est la formation de nouveaux noyaux cristallins, soit spontanément à partir d'une solution (nucléation primaire), soit en présence de cristaux existants (nucléation secondaire). La croissance cristalline est l'augmentation de la taille (ou plus précisément de la « longueur caractéristique ») des cristaux à mesure que le soluté se dépose à partir de la solution. La relation entre la sursaturation, la nucléation et la croissance est définie par un ensemble bien connu d'équations (quelque peu simplifiées) formulées pour la première fois par Nyvlt.
Dans les systèmes de cristallisation organique, la valeur de l'ordre de croissance (g) se situe généralement entre 1 et 2, tandis que celle de l'ordre de nucléation (b) se situe généralement entre 5 et 10. Lorsque l'on représente graphiquement ces équations pour un processus de cristallisation organique théorique, l'importance de la sursaturation apparaît clairement. À faible sursaturation, les cristaux peuvent croître plus vite qu'ils ne se nucléent, ce qui se traduit par une distribution granulométrique plus large. En revanche, à une sursaturation plus élevée, la nucléation des cristaux l'emporte sur leur croissance, ce qui aboutit finalement à des cristaux plus petits. La figure de droite, qui met en relation la sursaturation avec la nucléation, la croissance et la taille des cristaux, illustre clairement à quel point le contrôle de la sursaturation est essentiel pour obtenir des cristaux de la taille et de la distribution souhaitées.
Des techniques modernes, telles que la spectroscopie FTIR avec réflexion totale atténuée (ATR), permettent de déterminer rapidement et facilement les traces de solubilité et de surveiller en continu le niveau de sursaturation tout au long d'une expérience de cristallisation. Des vitesses de refroidissement plus rapides entraînent une nucléation à des températures plus basses et le niveau de sursaturation le plus élevé tout au long du processus. Un refroidissement très lent entraîne une température de nucléation plus élevée et une faible sursaturation tout au long du processus. Un refroidissement cubique d'une heure (lent au début et rapide à la fin) présente un niveau de sursaturation moyen tout au long du processus. Une sursaturation plus élevée entraîne la formation de cristaux plus petits, car la nucléation sera favorisée par rapport à la croissance.
METTLER TOLEDO propose une gamme de technologies d'analyse de processus destinées à soutenir la recherche et le développement (R&D) en cristallisation ainsi que la fabrication de produits. Ces technologies peuvent être utilisées de manière autonome ou en combinaison avec un réacteur chimique automatisé, formant ainsi une station de travail de cristallisation intégrée. Ces technologies comprennent :
Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang et Junbo Gong, « Interaction entre la thermodynamique et la cinétique sur le comportement polymorphe de l'hydrobromure de vortioxétine lors de la cristallisation réactive », Org.
Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.
La cristallisation réactive est associée à des niveaux élevés de sursaturation pour les composés cristallins formés par la réaction chimique. Dans ce travail, les auteurs ont étudié l’effet des solvants et de la sursaturation sur le polymorphisme de l’hydrobromure de vortioxétine préparé par cristallisation réactive. Les expériences ont été réalisées dans quatre solvants différents avec une sursaturation initiale définie, et le rôle de la thermodynamique et de la cinétique dans la formation et la conversion des deux polymorphes a été étudié. Afin de mieux comprendre le mécanisme de cette cristallisation réactive, la spectroscopie IR in situ (ReactIR) a été utilisée.
Le polymorphe B a été identifié comme la forme stable, et le polymorphe A, métastable, était favorisé à des sursaturations élevées dans les quatre solvants testés. Ils ont également déterminé que le polymorphe A se formait dans les solvants à faible capacité d'acceptation des liaisons hydrogène. Les mesures ReactIR ont montré que l'effet de la cinétique de réaction sur le polymorphisme n'était pas un facteur déterminant. Les mesures ReactIR, associées à des études de diffraction des rayons X sur poudre, ont également été utilisées pour suivre la cristallisation réactive et la conversion polymorphe. Les chercheurs rapportent que la nucléation et la croissance de la forme B se sont avérées être l'étape déterminante, et que la vitesse de conversion augmente considérablement avec la solubilité du bromhydrate de vortioxétine et la sursaturation initiale.
Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li et Xiao-Yong Xu, « Solvent-Mediated Polymorphic Transformation of Famoxadone from Form II to Form I in Several Mixed Solvent Systems », Crystals, 2019, 9, 161.
Les auteurs ont étudié le polymorphisme du médicament famoxadone et ont mis en évidence la présence de 6 polymorphes. Ils ont mené une étude sur la transformation polymorphe induite par un solvant (SMPT) de la forme II métastable vers la forme I stable à l’aide de la technologie PAT in situ. Les mesures FBRM de ParticleTrack ont permis de mesurer la variation de la longueur de corde, tandis que ReactIR, avec une sonde in situ, a surveillé les concentrations de la solution en fonction du temps. Le processus SMPT a été réalisé dans un système de réacteur de laboratoire automatisé EasyMax équipé de sondes analytiques.
Ils indiquent que le processus de transformation polymorphe de la famoxadone comporte trois étapes consistant en la dissolution de la forme métastable, suivie de la nucléation et de la croissance de la forme stable. Cette transformation est causée par la différence de solubilité des deux polymorphes et le niveau de sursaturation de la forme stable I qui en résulte pendant la cristallisation. Ils ont constaté que le processus était assez rapide et qu'après 5 minutes, la forme II en suspension avait disparu, tandis que la longueur de corde associée à la croissance de la forme I avait augmenté. La concentration de la solution et la sursaturation ont rapidement diminué, ce qui était lié à la croissance de la forme I. Les résultats des mesures PAT et XRD ont montré que parmi les 6 polymorphes de la famoxadone, la forme I est la forme thermodynamiquement stable et que le processus de croissance de la forme I est l'étape déterminante de la vitesse dans la transformation polymorphe médiée par le solvant.
Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu et Junbo Gong, « Polymorph Control by Investigating the Effects of Solvent and Supersaturation on Clopidogrel Hydrogen Sulfate in Reactive Crystallization », Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.
Les auteurs indiquent que les médicaments polymorphe métastables présentent souvent une biodisponibilité améliorée, mais peuvent être difficiles à produire et à maintenir en raison d’une conversion potentielle vers un polymorphe plus stable. Leurs recherches se sont concentrées sur la cristallisation réactive du sulfate d’hydrogène de clopidogrel (CHS) et sur l’étude des deux formes du composé en fonction des niveaux de solvant et de sursaturation. Afin de déterminer le lien entre les interactions solvant-soluté et le polymorphisme qui en résulte, la technique ATR-IR in situ (ReactIR) a été utilisée pour surveiller en continu la concentration en soluté et contrôler la sursaturation pendant la cristallisation, tandis que la technique FBRM (ParticleTrack) a été utilisée pour surveiller le nombre de particules. Les polymorphes ont été étudiés dans neuf solvants différents présentant des niveaux de sursaturation variés, et les réactions ont été réalisées dans un réacteur de laboratoire automatisé (EasyMax).
Des données ont été présentées concernant la sursaturation et la formation polymorphe du CHS dans le 2-propanol et le 2-butanol, donnant respectivement la forme II et la forme I, tandis que l'ATR-FTIR et le FBRM ont permis de surveiller la cinétique et la concentration en temps réel de la cristallisation réactive du CHS. Différents niveaux de sursaturation ont été obtenus en modifiant les quantités de clopidogrel et d'acide sulfurique. À partir de ces travaux, les auteurs ont déterminé que la période d'induction de la nucléation est l'étape déterminante sur le plan cinétique et que la sursaturation est le principal facteur de la formation de polymorphes lors de la cristallisation réactive du CHS dans les deux solvants différents. Pour les conditions et les solvants utilisés dans ces expériences, ils ont constaté que le polymorphe thermodynamiquement stable est obtenu à s < 18, tandis que la forme métastable se forme à un niveau de sursaturation plus élevé (s > 21).
