การอิ่มตัวเกินและการตกผลึก

ความอิ่มตัวเกินคือสภาวะทางกายภาพที่ไม่สมดุลซึ่งสารละลายมีปริมาณสารละลายมากกว่าที่ความละลายสมดุลอนุญาตภายใต้เงื่อนไขเช่นอุณหภูมิและความดันของระบบ ความอิ่มตัวเกินยังใช้เพื่ออธิบายระดับที่ความเข้มข้นของสารละลายเกินกว่าความละลายของมันภายใต้เงื่อนไขที่กำหนด โดยแสดงเป็น:
ΔC (ความอิ่มตัวเกิน) = C (ความเข้มข้นจริง) – C* (ความละลาย). 

การตกผลึกดำเนินไปผ่านชุดของกลไกที่พึ่งพาอาศัยกันซึ่งได้รับอิทธิพลเฉพาะจากการเลือกพารามิเตอร์กระบวนการ: การก่อเมล็ด การเจริญเติบโต การเกิดน้ำมัน การรวมตัว การแตกหัก การใส่เมล็ด และการเปลี่ยนรูปโพลีมอร์ฟ

บ่อยครั้ง กลไกเหล่านี้เกิดขึ้นพร้อมกัน ทำให้การออกแบบ การตกผลึก เป็นเรื่องท้าทาย โดยปราศจากความเข้าใจเชิงกลไก นักวิทยาศาสตร์ต้องพึ่งพาการลองผิดลองถูกเพื่อปรับพารามิเตอร์กระบวนการและเพิ่มประสิทธิภาพผลผลิต ความบริสุทธิ์ และขนาดผลึก ด้วยความเข้าใจว่ากลไกใดเกิดขึ้นระหว่างการตกผลึก นักวิทยาศาสตร์สามารถใช้กลยุทธ์เพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ผลึกที่มีคุณสมบัติตามต้องการ

อ่านคู่มือ 7 กลไกการตกผลึกที่ซ่อนอยู่ระหว่างตัวอย่างของคุณ เพื่อเรียนรู้ว่ากลไกเหล่านี้สามารถมีอิทธิพลต่อผลลัพธ์ของกระบวนการตกผลึกของคุณอย่างไร

ความอิ่มตัวเกินมีความสำคัญเพราะเป็นแรงขับเคลื่อนสำหรับทั้งการก่อเมล็ดและการเจริญเติบโตของผลึก  การควบคุมความอิ่มตัวเกินเป็นกุญแจสำคัญในการบรรลุลักษณะผลิตภัณฑ์ที่ต้องการ โดยเฉพาะการกระจายขนาดผลึกสุดท้ายและเฟส โดยทั่วไปแล้ว ที่ความอิ่มตัวเกินต่ำ ผลึกจะเจริญเติบโตเร็วกว่าการก่อเมล็ด ส่งผลให้ได้ผลึกที่มีขนาดใหญ่ขึ้น ที่ความอิ่มตัวเกินสูง การก่อเมล็ดผลึกจะมีบทบาทมากกว่าการเจริญเติบโตของผลึก สุดท้ายส่งผลให้ได้ผลึกที่มีขนาดเล็กลง

วิธีทั่วไปในการสร้างภาวะอิ่มตัวเกินคือการละลายสารในตัวทำละลายที่อุณหภูมิสูงขึ้นแล้วจึงทำให้สารละลายเย็นลง เมื่ออุณหภูมิลดลง ระบบจะเข้าสู่ภาวะอิ่มตัวเกินที่ไม่เสถียร (metastable supersaturated state); เมื่อการเย็นตัวดำเนินต่อไป จะถึงขีดจำกัดของภาวะอิ่มตัวเกินที่ไม่เสถียร ณ จุดนี้กระบวนการก่อผลึกจะเกิดขึ้น ภาวะอิ่มตัวเกินจะลดลงหรือสิ้นสุด และความเข้มข้นของสารละลายในเฟสของเหลวจะถึงสมดุลตามเส้นความสามารถในการละลาย

การก่อผลึกคือการเกิดของนิวเคลียสผลึกใหม่ – อาจเกิดขึ้นเองโดยธรรมชาติจากสารละลาย (การก่อผลึกขั้นต้น) หรือในที่มีผลึกที่มีอยู่แล้ว (การก่อผลึกขั้นรอง) การเจริญเติบโตของผลึกคือการเพิ่มขนาด (หรือที่แม่นยำกว่าคือ “ความยาวลักษณะเฉพาะ”) ของผลึกเมื่อสารละลายถูกฝากจากสารละลาย ความสัมพันธ์ระหว่างภาวะอิ่มตัวเกิน การก่อผลึก และการเจริญเติบโต ถูกกำหนดโดยชุดสมการที่เป็นที่รู้จักกันดี (ซึ่งค่อนข้างเรียบง่าย) ที่ Nyvlt ได้วางไว้ครั้งแรก

สำหรับระบบการตกผลึกอินทรีย์ ค่าอันดับการเจริญเติบโต (g) มักอยู่ระหว่าง 1 ถึง 2 และค่าอันดับการก่อผลึก (b) มักอยู่ระหว่าง 5 ถึง 10 เมื่อเราวาดสมการเหล่านี้สำหรับ กระบวนการตกผลึกอินทรีย์เชิงทฤษฎี ความสำคัญของภาวะอิ่มตัวเกินจะชัดเจน ที่ภาวะอิ่มตัวเกินต่ำ ผลึกสามารถเจริญเติบโตได้เร็วกว่าการก่อผลึก ส่งผลให้มีการกระจายขนาดผลึกที่ใหญ่ขึ้น อย่างไรก็ตาม ที่ภาวะอิ่มตัวเกินสูง การก่อผลึกจะมีบทบาทเหนือการเจริญเติบโตของผลึก ส่งผลให้ผลึกมีขนาดเล็กลง ในภาพทางขวา ซึ่งแสดงความสัมพันธ์ระหว่างภาวะอิ่มตัวเกินกับการก่อผลึก การเจริญเติบโต และขนาดผลึก แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการควบคุมภาวะอิ่มตัวเกินมีความสำคัญอย่างยิ่งเมื่อพูดถึงการสร้างผลึกที่มีขนาดและการกระจายตามที่ต้องการ

เทคนิคสมัยใหม่ เช่น FTIR Spectroscopy พร้อมกับ Attenuated Total Reflectance (ATR) ช่วยให้สามารถสร้างเส้นทางการละลายได้อย่างรวดเร็วและง่ายดาย และสามารถติดตามระดับภาวะอิ่มตัวเกินที่เกิดขึ้นตลอดการทดลองตกผลึกได้อย่างต่อเนื่อง อัตราการเย็นตัวที่เร็วขึ้นทำให้เกิดการก่อผลึกที่อุณหภูมิต่ำกว่าและระดับภาวะอิ่มตัวเกินสูงสุดตลอดกระบวนการ การเย็นตัวช้าอย่างมากจะทำให้เกิดการก่อผลึกที่อุณหภูมิสูงกว่าและภาวะอิ่มตัวเกินต่ำตลอดกระบวนการ การเย็นตัวแบบลูกบาศก์ในหนึ่งชั่วโมง (ช้าในช่วงแรกและเร็วในตอนท้าย) มีระดับภาวะอิ่มตัวเกินปานกลางตลอดเวลา ภาวะอิ่มตัวเกินที่สูงกว่าจะส่งผลให้ผลึกมีขนาดเล็กที่สุด เนื่องจากการก่อผลึกจะได้รับการส่งเสริมมากกว่าการเจริญเติบโต

METTLER TOLEDO มีชุดเทคโนโลยีวิเคราะห์กระบวนการ (Process Analytical Technologies) เพื่อสนับสนุนการวิจัยและพัฒนาการตกผลึก (R&D) และการผลิตสินค้า เทคโนโลยีเหล่านี้สามารถใช้ได้อย่างอิสระหรือร่วมกับ เครื่องปฏิกรณ์เคมีอัตโนมัติ สร้างเป็นสถานีงานตกผลึกแบบบูรณาการ เทคโนโลยีเหล่านี้ประกอบด้วย:

• ReactIR – FTIR แบบอินไลน์และในสถานที่ วัดความเข้มข้นของสารละลายในเวลาจริงสำหรับการศึกษาความสามารถในการละลายและภาวะอิ่มตัวเกิน และศึกษากลไกและอุณหพลศาสตร์ของโพลีมอร์ฟิซึมในการศึกษาการตกผลึกของสารละลาย-ตัวทำละลาย
  
• Raman Spectrometers -  ReactRaman แบบอินไลน์ติดตามการก่อตัวของอนุภาคและการตกผลึกในสถานที่ตามเวลาที่ผ่านไปในตัวทำละลายหรือสารละลายข้น และติดตามการเปลี่ยนแปลงรูปแบบผลึกเมื่อโพลีมอร์ฟิซึมที่ไม่เสถียรเปลี่ยนเป็นรูปแบบที่เสถียรตามอุณหพลศาสตร์
• ParticleTrack—Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) เป็นเทคนิคมาตรฐานในอุตสาหกรรมสำหรับการวัดอนุภาคในกระบวนการ รายงานการแจกแจงความยาวเชือกโค้ง (CLD) ที่แม่นยำสูง ซึ่งไวต่อขนาดและจำนวนอนุภาคแบบเรียลไทม์โดยไม่ต้องมีการเก็บตัวอย่างหรือเตรียมตัวอย่าง
• EasyViewer with iC Vision– เครื่องวิเคราะห์ขนาดอนุภาคแบบอินไลน์ particle size analyzer ให้ภาพแบบเรียลไทม์ของผลึก ตะกอน และอนุภาค iC Vision ให้การวิเคราะห์ภาพอนุภาคสำหรับการติดตามการเปลี่ยนแปลงของกระบวนการด้วยการวิเคราะห์ที่เข้าใจง่ายและวัดขนาดและรูปร่างของอนุภาคด้วยอัลกอริทึมที่ปรับแต่งได้ 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang, และ Junbo Gong, “ปฏิสัมพันธ์ระหว่างอุณหพลศาสตร์และจลนพลศาสตร์ต่อพฤติกรรมโพลีมอร์ฟิกของ Vortioxetine Hydrobromide ในการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยา”, Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

การตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยาเกี่ยวข้องกับระดับความอิ่มตัวเกินของสารผลึกที่เกิดจากปฏิกิริยาเคมี ในงานนี้ ผู้เขียนได้ศึกษาผลของตัวทำละลายและความอิ่มตัวเกินต่อโพลีมอร์ฟิซึมใน vortioxetine hydrobromide ที่เตรียมโดยการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยา การทดลองดำเนินการในตัวทำละลายสี่ชนิดที่มีความอิ่มตัวเกินเริ่มต้นที่กำหนด และได้ศึกษาบทบาทของอุณหพลศาสตร์และจลนพลศาสตร์ต่อการก่อตัวและการเปลี่ยนแปลงของโพลีมอร์ฟสองชนิด เพื่อเข้าใจกลไกของการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยานี้ให้ดียิ่งขึ้น ได้ใช้ ReactIR ในการวัดแบบ in-situ

โพลีมอร์ฟ B ถูกระบุว่าเป็นรูปแบบที่เสถียร และโพลีมอร์ฟ A ที่ไม่เสถียรถูกชื่นชอบที่ความอิ่มตัวเกินสูงในตัวทำละลายทั้งสี่ชนิดที่ทดสอบ นอกจากนี้ยังพบว่าโพลีมอร์ฟ A ก่อตัวในตัวทำละลายที่มีความสามารถในการรับพันธะไฮโดรเจนต่ำ การวัดด้วย ReactIR แสดงให้เห็นว่าผลของจลนพลศาสตร์ปฏิกิริยาต่อโพลีมอร์ฟิซึมไม่เป็นปัญหา การวัด ReactIR ร่วมกับการศึกษาการเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์แบบผงยังถูกใช้เพื่อติดตามการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยาและการเปลี่ยนแปลงโพลีมอร์ฟ นักวิจัยรายงานว่าการก่อผลึกและการเจริญเติบโตของรูปแบบ B เป็นขั้นตอนที่ควบคุม และอัตราการเปลี่ยนแปลงเพิ่มขึ้นอย่างมากกับความสามารถในการละลายของ vortioxetine hydrobromide และความอิ่มตัวเกินเริ่มต้น

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li และ Xiao-Yong Xu, “การเปลี่ยนรูปโพลีมอร์ฟที่ควบคุมโดยตัวทำละลายของ Famoxadone จากรูปแบบ II เป็นรูปแบบ I ในระบบตัวทำละลายผสมหลายชนิด”, Crystals, 2019, 9, 161.

ผู้เขียนได้ศึกษาการโพลีมอร์ฟิซึมในยา famoxadone และแสดงให้เห็นว่ามีโพลีมอร์ฟ 6 ชนิด พวกเขาได้ทำการศึกษาการเปลี่ยนรูปโพลีมอร์ฟที่ควบคุมโดยตัวทำละลาย (SMPT) จากรูปแบบ II ที่ไม่เสถียรไปยังรูปแบบ I ที่เสถียรโดยใช้เทคโนโลยี PAT แบบ in-situ การวัด ParticleTrack FBRM วัดการเปลี่ยนแปลงความยาว chord และ ReactIR พร้อมโพรบ in situ ตรวจสอบความเข้มข้นของสารละลายตามเวลา กระบวนการ SMPT ดำเนินการในระบบ EasyMax automated lab reactor พร้อมโพรบวิเคราะห์

พวกเขาระบุว่ากระบวนการเปลี่ยนรูปโพลีมอร์ฟของ famoxadone มีสามขั้นตอน ได้แก่ การละลายของรูปแบบที่ไม่เสถียร ตามด้วยการก่อผลึกและการเจริญเติบโตของรูปแบบที่เสถียร การเปลี่ยนรูปนี้เกิดจากความแตกต่างของความสามารถในการละลายของโพลีมอร์ฟทั้งสองและระดับความอิ่มตัวเกินของรูปแบบ I ที่เสถียรในระหว่างการตกผลึก พวกเขาพบว่ากระบวนการนี้รวดเร็วมาก และหลังจาก 5 นาที รูปแบบ II ที่แขวนลอยหายไป และความยาว chord ที่เกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของรูปแบบ I เพิ่มขึ้น ความเข้มข้นของสารละลายและความอิ่มตัวเกินลดลงอย่างรวดเร็ว ซึ่งสัมพันธ์กับการเจริญเติบโตของรูปแบบ I ผลลัพธ์จากการวัด PAT และ XRD แสดงให้เห็นว่าในบรรดาโพลีมอร์ฟ 6 ชนิดของ famoxadone รูปแบบ I เป็นรูปแบบที่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์ และกระบวนการเจริญเติบโตของรูปแบบ I เป็นขั้นตอนที่กำหนดอัตราในการเปลี่ยนรูปโพลีมอร์ฟที่ควบคุมโดยตัวทำละลาย

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu, และ Junbo Gong, “การควบคุมโพลีมอร์ฟโดยการศึกษาผลของตัวทำละลายและความอิ่มตัวเกินต่อ Clopidogrel Hydrogen Sulfate ในการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยา”, Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

ผู้เขียนระบุว่ายาที่มีโพลีมอร์ฟที่ไม่เสถียรมักมีความสามารถในการดูดซึมที่ดีขึ้นและอาจเป็นความท้าทายในการผลิตและรักษาเนื่องจากอาจเปลี่ยนเป็นโพลีมอร์ฟที่เสถียรมากกว่า งานวิจัยของพวกเขามุ่งเน้นที่การตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยาของ clopidogrel hydrogen sulfate (CHS) และการศึกษาสองรูปแบบของสารนี้ในแง่ของตัวทำละลายและระดับความอิ่มตัวเกิน เพื่อกำหนดความสัมพันธ์ระหว่างปฏิสัมพันธ์ตัวทำละลาย-สารละลายและโพลีมอร์ฟิซึมที่ตามมา ได้ใช้ ATR-IR (ReactIR) แบบ in-situ เพื่อตรวจสอบความเข้มข้นของสารละลายอย่างต่อเนื่องและควบคุมความอิ่มตัวเกินระหว่างการตกผลึก และใช้ FBRM (ParticleTrack) เพื่อติดตามจำนวนอนุภาค โพลีมอร์ฟถูกศึกษาทั้งหมดในตัวทำละลายเก้าชนิดที่มีความอิ่มตัวเกินแตกต่างกัน และปฏิกิริยาดำเนินการในเครื่องปฏิกรณ์ห้องปฏิบัติการอัตโนมัติ (EasyMax)

ข้อมูลแสดงความอิ่มตัวเกินและการก่อตัวของโพลีมอร์ฟของ CHS ใน 2-propanol และ 2-butanol เพื่อให้ได้รูปแบบ II และรูปแบบ I ตามลำดับ และ ATR-FTIR กับ FBRM ติดตามจลนพลศาสตร์และความเข้มข้นแบบเรียลไทม์ของการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยา CHS ระดับความอิ่มตัวเกินต่าง ๆ ได้จากการเปลี่ยนแปลงปริมาณของ clopidogrel และกรดซัลฟูริก จากงานนี้ ผู้เขียนสรุปว่าระยะเวลาการเหนี่ยวนำการก่อผลึกเป็นขั้นตอนที่กำหนดจลนพลศาสตร์ และความอิ่มตัวเกินเป็นตัวขับเคลื่อนหลักสำหรับการก่อตัวของโพลีมอร์ฟของการตกผลึกแบบเร่งปฏิกิริยา CHS ในตัวทำละลายสองชนิดนี้ สำหรับเงื่อนไขและตัวทำละลายที่ใช้ในการทดลองเหล่านี้ พบว่าโพลีมอร์ฟที่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์จะได้ที่ s < 18 ขณะที่รูปแบบที่ไม่เสถียรจะก่อตัวที่ระดับความอิ่มตัวเกินสูงกว่า (s > 21)