설계기반 품질고도화(QbD)

설계기반 품질고도화(QbD)는 개발 및 제조를 위한 전략적 프로세스입니다.  순도 및 효능의 측면 모두에서 최종 약품의 의도된 성능이 예상된 바와 일치하도록 하기 위한 방법입니다. 이를 위해서는 잘 기술된 목표 및 적절한 위험 관리가 필요합니다.

설계기반 품질고도화 에는 기술적 공정, 공정에 영향을 미친 변수 및 목적을 달성하기 위해 그러한 변수들이 유지되는 성능 한계(performance envelope)에 대한 철저한 이해가 포함됩니다. QbD의 장점은 소비자(제품이 일관되게 안전하고 효과적이기 때문) 및 제조업체(품질 및 비용이 잘 이해, 조절되고 예측가능하기 때문)에 모두 이익이 됩니다. 

설계기반 품질고도화의 개발 공정은 사용 목적, 안전성 프로필 및 제품 유효성 목표를 비롯하여 최종 제품의 요건을 주의깊게 정의함으로써 시작됩니다. 공정 단계는 다음을 포함합니다:

• 제품이 생체 내에서 어떻게 작용할지를 생체 외에서 나타내는 제품 품질 프로필의 정의. 이 프로필은 제품 개발자를 위한 임상적 안전성 및 유효성 목표를 정량적으로 나타낸 것입니다.
• 활성 제약 원료(API), 첨가제 및 공정에 대해 알려진 사항의 요약 및 집중, 그리고 위험 평가에 기반하여 연구를 우선시하기 위한 지식 공백의 파악
• 제품 조성의 설계 및 제품 품질 프로필 달성을 위해 관리해야 하는 품질 특성의 신중한 정의
• 품질 특성이 정의된 제품에 대해 신축적인 공정 개발
• 주요 공정 사양 및 원하는 최종 제품 특성을 달성하기 위해 관리해야 하는 시작 물질 특성 결정. 신축적인 공정을 갖추기 위해서 공정의 허용되는 성능 한계가 잘 정의되고 허용가능성의 한계가 잘 이해되어야 합니다. 시험설계(DoE)와 같은 방법론을 사용하여 공정 성능을 지원할 수 있습니다.
• 제조 공정의 모든 측면에 대한 전반적 관리 전략 확립. 여러 절차에 대한 위험 평가를 관리 공정에서 고려해야 합니다. 전반적 관리 전략의 일환으로 PAT 방법을 채택할 수 있습니다.
• 제조 공정에 대한 지속적인 감사 및 필요한 경우 최종 제품 품질을 유지하기 위한 변경

과거에는 공정 개발을 위해 Quality by Testing(QbT)이 활용되었습니다. 그러나 이 접근법에는 다음과 같은 어려움이 있습니다:

최종 제품 시험에 의해 뒷받침되는 제품 품질 및 성능은 다음으로 이어집니다:

• 공정 또는 위험 평가에 기반한 주요 공정 파라미터에 대한 이해의 한계
• 공정, 주요 변수의 관리 및 이러한 변수가 최종 제품 품질에 미치는 영향에 대한 과학 기반 이해의 한계.
• 공정 설계 영역 및 제품 품질과의 관계에 대한 이해의 한계

전체적으로, 공정이 실패한 이유를 이해하기 위해 소요하는 시간은 적고 시험 및 규격을 벗어난 제품에 대해 필요에 따른 재작업이 더욱 강조됩니다. 또한 시험 및 검사에 의해 보장되는 품질은 다음을 유발합니다:

• 데이터 집약적 제출, 전체 공정에 대한 고려가 없고 연결되지 않은 정보
• 배치 이력에 기반한 사양
• 유효하고 승인된 공정은 변화를 거부함
• 재현성에 초점을 맞추며, 편차를 회피 또는 무시하는 경우가 많음 

설계기반 품질고도화는 제약품의 모든 중요 측면을 포괄합니다. 약품 개발에서는 체계적인 다변량 접근법을 사용하여 다양한 단계와 관련된 위험 평가에 기반한 효과적 공정 설계를 구축합니다. 제조 공정에서는 QbD 전략을 통해 정의된 설계 영역 내에서 공정의 신축성이 가능합니다. 공정 관리는 공정 분석 기술을 효과적으로 사용하여 공정 추세를 추적하며, 품질 보증은 배치 실패의 가능성을 낮추는 위험 기반 관리 공정의 필수 요소입니다.

• 과학적 이해에 기반한 설계를 통해 제품과 공정 내에 구축된 품질
• 풍부한 정보 제출 – 제품 정보 및 공정 이해를 나타냄
• 제품 성능 요건에 기반한 사양
• 설계 영역 내의 신축적 공정 – 지속적 개선을 가능하게 함
• 견고성에 집중 – 편차의 이해 및 관리

• “처음부터” – 비용 감소 및 더 적은 공정 가동중단 시간
• 과학에 기반한 공정 이해는 배치 실패 또는 재작업의 최소화를 유발함
• 약품 품질 및 유효성에서 더 나은 일관성
• 복제약의 치료 유효성 보장
• 신약 시판까지의 시간 단축
• 더 낮은 강도의 규제 감시
• 승인된 설계 영역 내에서의 공정 변화는 규제를 위해 다시 제출할 필요 없이 허용됨
• 심층적 공정 이해는 시간 경과에 따른 공정 개선으로 이어짐 – 산출 개선, 비용 절감
• 실시간 공정 모니터링 및 추세(공정 분석 기술(PAT) 사용)는 분석 부담을 줄이고 제품 품질을 개선함 

• 모든 이해관계자가 동의해야 함
• 기업의 타성
• 새로운 장비 및 교육의 초기 비용
• 필수 문서를 수집하기 위한 품질 중심 설계 지향 정보 시스템 개발
• 공급망 문제
• 중요 품질 속성(CQA), 분석법 등을 판단하기 위한 규제 표준
• 전 세계적인 채택(또는 그 결여)
• 실제 비용 절감 및 긍정적 비즈니스 모델에 대한 이해 결여 

원료 및 공정 내 물질의 중요 품질 및 성능 속성에 대한 적시 측정을 통해 제조를 설계, 분석 및 관리합니다.

• 중요 공정 파라미터(CPP)를 포함한 다변량 데이터 분석을 통한 설계 영역 정의
• 인라인 또는 온라인 공정 분석 기술(PAT)을 사용하여 CPP를 추적(예: ReactIR, ReactRaman, EasySampler, ParticleTrack, EasyViewer, pH, 열량계)
• 공정 모니터링 및 추세를 통해 공정이 설계 영역 내에서 운영되고 있음을 확인
• 공정 성능 모니터링을 통해 도출된 지식을 이용하여 설계 영역 내에서 지속적으로 공정 개선
• 중간 생성물 또는 최종 제품의 실시간 방출이 가능함

푸리에 변환 적외선 또는 라만 분광법에 의한 실시간 분석은 중요 반응 역학 및 추세 정보를 제공합니다.

• 중요 공정 파라미터(CPP) 및 설계 영역의 정의를 위해 시험설계(DoE)와 함께 사용
• 공정에 대한 관리 전략 개발 및 생산 내 통합
• 공정이 운영 영역 내에서 운영되도록 보장
• 공정 설계, 정성화 및 검증 단계에서 공정 확인 작업을 지원

자동화된 화학 반응기 및 자동화된 샘플링은 반응 변수의 정밀한 관리 및 모니터링을 제공합니다.

• 빠르고 효과적인 시험설계(DoE) 연구를 위해 다수의 공정 파라미터를 동시에 탐색
• 정확하고 대표성 있는 고품질 샘플을 위해 자동화된 인라인 샘플링 통합
• 안전하고 효율적인 공정 스케일업을 위해 중요 열 파라미터를 조사
• 중요 품질 속성(CQA)의 면밀한 이해 및 중요 공정 파라미터(CPP)의 정의를 위해 직접 취부식(In-situ) 분광광도계 및 입자 분석기를 완벽하게 통합

실시간, 직접 취부식(In-situ) 입도 분석기는 다음의 결정화 공정에 대해 중요한 통찰을 제공합니다.

• 결정화 공정의 모든 단계에 대한 중요 품질 속성(CQA) 및 중요 공정 파라미터(CPP)를 정의
• 실패 확률을 이해하기 위한 설계 영역 및 공정 반응 개발
• 결정화에 대한 관리 전략 개발

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