Asymmetrisk katalyse eller enantioselektiv katalyse er en kemisk reaktion, der producerer en kiral forbindelse fra akirale udgangsmaterialer. I denne type katalyse er katalysatoren selv kiral, og den inducerer selektivt dannelsen af en specifik stereoisomer over sit spejlbillede.
Asymmetrisk katalyse, der typisk involverer overgangsmetalorganometalliske katalysatorer såsom rhodium, tilbyder en yderst effektiv og selektiv tilgang. Forskere fokuserer nu på at bruge mere rigelige metaller som kobber for at reducere omkostningerne og forbedre tilgængeligheden. Dette skift muliggør også reaktioner under mildere forhold, hvilket minimerer brugen af farlige reagenser og opløsningsmidler og derved fremmer bæredygtig kemi. Derudover har ikke-metalenantioselektive organokatalysatorer, såsom prolinderivater, sammen med biokatalysatorer, der anvender enzymer, fået fremtrædende plads for deres effektivitet til fremstilling af specifikke enantiomerer.
Alternative metoder til at generere specifikke enantiomerer omfatter støkiometrisk syntese direkte fra kirale substrater, omdannelse af racemiske blandinger til diastereomerer, der ikke er spejlbilleder, og krystallisering og kromatografisk opløsning. Disse traditionelle metoder kan være dyre og tidskrævende, og genererer ofte betydeligt affald, samtidig med at de leverer suboptimale udbytter og enantiomer renhed.
Dette white paper præsenterer eksempler fra nyere peer-reviewed forskning, der viser, hvordan dybdegående information og præcis kontrol fra METTLER TOLEDOs teknologier hjælper med at understøtte grøn og bæredygtig kemi på tværs af fire tematiske emner:
Asymmetrisk katalyse er et værdifuldt værktøj til at syntetisere produkter af høj kvalitet på en effektiv og miljøvenlig måde. Det har flere fordele i forhold til traditionelle syntetiske metoder:
Chiralitet, eller "handedness", kan introduceres i en asymmetrisk katalysereaktion for at producere store mængder af en enkelt stereoisomer via flere forskellige mekanismer.Den specifikke mekanisme vil afhænge af de særlige reaktionsbetingelser og den anvendte type katalysator. De mest almindeligt anvendte mekanismer inkluderer:
Asymmetrisk syntese er processen med at syntetisere et molekyle med en specifik stereokemi i højt udbytte. Det er et nøgleområde inden for forskning i kemisk syntese, da et molekyles egenskaber og biologiske aktiviteter ofte er afhængige af dets stereokemi.
Mens asymmetrisk katalyse er et afgørende værktøj i asymmetrisk syntese, kan molekyler med specifik stereokemi også produceres via kiral katalyse, biokatalyse eller organokatalyse.
Chiral katalyse er et underfelt af asymmetrisk katalyse, der involverer brugen af kirale katalysatorer til at lette kemiske reaktioner på en stereoselektiv måde. En kiral katalysator er et molekyle, der har et specifikt rumligt arrangement af dets atomer, hvilket giver det en håndethed eller kiralitet. Når den bruges i en kemisk reaktion, kan den kirale katalysator interagere med substratet for at producere en enkelt stereoisomer med højt udbytte.
Betydningen af kiral katalyse ligger i, at mange kemiske reaktioner producerer en blanding af stereoisomerer, som kan have forskellige egenskaber og biologiske aktiviteter. Ved at bruge kirale katalysatorer kan en enkelt stereoisomer fremstilles selektivt. Denne stereoisomer kan have forbedrede egenskaber og større anvendelighed.
For eksempel i medicinalindustrien afhænger effektiviteten og sikkerheden af et lægemiddel ofte af dets stereokemi. Chiral katalyse kan producere en enkelt stereoisomer af et lægemiddel. Denne metode opnår et højt udbytte. Det forbedrer lægemidlets terapeutiske potentiale. Det reducerer også sandsynligheden for bivirkninger. Evnen til selektivt at producere enkelte stereoisomerer af disse forbindelser kan forbedre egenskaberne. Det kan også øge effektiviteten og reducere spild.
Biokatalyse, eller enzymatisk katalyse, er brugen af biologisk aktive komponenter til at katalysere kemiske transformationer. Biokatalyse faciliterer et spektrum af primært kulstofcentrerede reaktioner, der forekommer i miljøer, der spænder fra cellefrie, fuldt in vitro til fermenteringsmedierede processer i levende cellekultur.
Biokatalyse repræsenterer et nyttigt alternativ til traditionel kemisk katalyse af flere grunde. Enzymatiske biokatalysatorreaktioner:
1. Er meget kemo-, regio- og enantiospecifikke
2. Har ofte hurtig kinetik
3. Fungerer under mildere forhold end kemiske katalysatorer
4. Fjern problemet med affald, toksicitet og omkostninger ved metalkatalysatorer
5. Reducer energibehovet forbundet med kemiske reaktioner
Organokatalyse bruger specifikke organiske molekyler, der kan fremskynde kemiske reaktioner via katalytisk aktivering. På grund af deres effektivitet og selektivitet er organokatalysatorer attraktive i bestræbelserne på at opnå bæredygtig kemi, hvilket muliggør flere primære principper for grøn kemi, hvilket resulterer i mindre farlige synteser, mere energieffektivitet og atomøkonomi.
Asymmetrisk organokatalyse er gavnlig for at opnå de ønskede enantiomeriske og/eller diastereomere former for forbindelser, hvilket er vigtigt i farmaceutiske synteser. Reaktioner ved hjælp af organokatalysatorer foregår typisk via fire forskellige mekanismer baseret på, om katalysatoren fungerer som en Lewis-syre, Lewis-base, Brønsted-syre eller Brønsted-base. Således er omfanget af organokatalyse bredt og påvirker mange forskellige klasser af reaktioner.
En grundig forståelse af reaktionskinetik, mekanisme, katalytiske cyklusser og virkningen af variabler er afgørende for at optimere enantiomeriske forhold og produktudbytte samt reducere omkostninger og spild.
For at opnå nøjagtige data er præcis kontrol af grundlæggende reaktionsparametre såsom temperatur, tryk, reaktantdoseringshastighed og omrøringshastighed afgørende.Automatiserede laboratoriereaktorer bruges i vid udstrækning i akademiske og industrielle omgivelser for at opnå denne kontrol. Den nylige udvidelse af EasyMax-laboratoriereaktorkapaciteten™ til at omfatte præcis temperaturstyring helt ned til -78 °C udvider designpladsen for katalytiske processer.
Overlegen reaktorkontrol forbedrer nøjagtigheden af reaktionsmålinger, herunder analyse af reagenser, reaktanter, katalysatorarter, forbigående mellemprodukter og urenheder fra biprodukter. Realtidssporing af reaktionsarter muliggør indsamling af datarige eksperimenter, der kan informere udviklingen af kinetiske parametre og understøtte foreslåede reaktionsmekanismer, herunder katalytiske cyklusser.
In-situ, realtids FTIR og Raman-spektroskopi er etablerede teknikker til at få en dybere forståelse af katalytiske reaktioner. ReactIR-™ og ReactRaman-spektrometre™ blev designet til kemisk reaktionsanalyse og tilbyder en række indsættelsessonder og flowceller, der kan håndtere det brede spektrum af temperaturer og tryk, der ofte kræves til katalytiske reaktionsundersøgelser.
Automatiseret prøveudtagning af kemiske reaktioner muliggør øget produktivitet ved at løse udfordringer på to skalaer:
EasySampler™ er et automatiseret reaktorprøveudtagningssystem designet til inline-indsamling, bratkøling og fortynding af reaktionsprøver. Det gør det muligt at hente prøver under reaktionsforhold og eliminerer udfordringer med manuelle prøveudtagningsprocesser.
DirectInject-LC™ leverer in-situ, realtidsanalyse af kemiske reaktioner ved hjælp af kromatografiske målinger. Det automatiserede system løser de iboende vanskelige problemer forbundet med kromatografi, såsom reaktionsprøvetagning, bratkøling, fortynding og grænseflade med kromatografen. DirectInject-LC differentierer og måler nøglearter, efterhånden som reaktionen skrider frem, hvilket giver en dybdegående forståelse af reaktionskinetik, mekanisme og effekten af variabler på reaktionsresultatet. DirectInject-LC-grænseflader med HPLC-MS, UHPLC og kirale HPLC-systemer for avanceret separations- og analysekapacitet.
Når man opskalerer katalytiske reaktioner, giver de seneste fremskridt inden for kemisk reaktionsmodellering den information, der er nødvendig for sikrere reaktioner med højere udbytte med færre urenheder.Dynamisk modellering af eksperimentelle data giver også dybere indsigt i reaktionskinetik og effekten af reaktionsvariabler.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI / ANTPHOS-Katalyseret stereoselektiv asymmetrisk intramolekylær reduktiv kobling af N-1,6-alkynoner. Journal of Organic Chemistry, 86(7), 5166-5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Forfatterne rapporterer syntesen af en række pyrrolidiner indeholdende kirale tertiære allylalkoholer (med >99:1 E/Z stereoselektivitet og >99:1 er), fra den asymmetriske nikkelkatalyserede reduktive kobling af N-1,6-alkynoner. De opnåede dette ved hjælp af bis(cyclooctadien)nikkel(0) med en P-chiral monophosphin-ligand [(R)-AntPhos] og triethylsilan som reduktionsmiddel. Dernæst undersøgte de reaktionens mekanisme med fokus på, hvordan (R)-AntPhos påvirker stereoselektiviteten og enantioselektiviteten af den tertiære allierede alkoholdel. De foreslog en monomer metallocyklisk model for den katalytiske cyklus af den asymmetriske reduktive kobling af N-1,6-alkynoner med (R)-AntPhos og udførte et in-situ FTIR-eksperiment for at undersøge den katalytiske cyklus.
Støkiometriske mængder af Ni(cod)2 og (R)-AntPhos ligand blev blandet, og et IR-bånd ved 1392-1 blev sporet, hvilket indikerer Ni(0) (R)-AntPhos-forbindelsen i den første fase af den katalytiske cyklus. Med tilføjelsen af N-1,6-alkynonen opstod et stærkt ketonbånd ved 1708 cm-1 , som gradvist blev mindre, efterhånden som alkynonen reagerede og dannede Ni(II)-metallocyklen i det tredje trin af den foreslåede katalytiske cyklus. Med tilsætningen af HSiEt3-reduktionsmidlet blev der observeret et bånd ved 2092 cm-1 , der aftog over tid, efterhånden som den cykliserede tertiære allylalkohol blev dannet. Dybdegående mekanistisk undersøgelse og ReactIR-data gjorde det muligt for forfatterne at bestemme, at cykloadditionsstadiet Ni(II)-metallacyklus bestemmer enantioselektiviteten, og (R)-AntPhos-liganden er nøglen ved at tilvejebringe et omfangsrigt π-konjugeret system, der påvirker stereokemien.
Sharma, H. A., Essman, J. Z., & Jacobsen, E. N. (2021). Enantioselektive katalytiske 1,2-boronat-omlejringer. Science, 374 (6568), 752-757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Forfatterne kommenterede, at et katalytisk tilgængeligt fælles kiralt mellemprodukt kunne være værdifuldt til syntesen af en bred vifte af molekyler med trisubstituerede stereocentre. De postulerede, at en enantioselektiv omlejring af pinacol-substituerede dichlormethylboronater via en katalysator kunne resultere i de trisubstituerede stereocentre. Som en modelreaktion blev omlejringen af et lithiumboronatsubstrat undersøgt. Ved hjælp af et arylpyrrolidin-tert-leucin-afledt thiourea blev et α-chlorboronesterprodukt syntetiseret med en 48% ee. De fandt ud af, at når thioureaen var til stede under den indledende syntese af lithiumboronatet (fra dichlormethylborsyrepinacolester og n-butyllithium), udviste det resulterende α-chlorbororestprodukt en 92% ee.
Efter dette arbejde blev der udviklet en stabil isothiourea-boronat-prækatalysator, og da denne forbindelse blev littieret med LiHMDS, viste in-situ FTIR (ReactIR) målinger signifikante skift i både isothiourea-N-C-N-båndet og amid-C-O-båndet. Disse skift var reversible, da HCl blev tilføjet. Forfatterne postulerede, at N-H-bindingen i prækatalysatoren blev deprotoneret af LiHMDS via en chelateringsproces. DFT-målinger blev udført og understøttede de observerede eksperimentelle IR-skift. Med disse oplysninger fortsatte forfatterne med at undersøge omfanget af det nye lithium-thiourea-boronat-katalysatorsystem til syntese af en bred vifte af molekyler, der indeholder C-C-, C-N- og C-O-bindinger og har fremragende ee og udbytter.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Asymmetrisk kontraanionrettet Lewis-syreorganokatalyse til skalerbar cyanosilylering af aldehyder. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Forfatterne rapporterer at udvikle en asymmetrisk Lewis-syrekatalysemetode til cyanosilylering af aldehyder ved hjælp af trimethylsilylcyanid og en chiral disulfonimid præ-katalysator. Som et resultat af den høje aktivitet var katalysatorbelastninger på 0,05%-0,005% effektive til at producere det ønskede cyanohydrinprodukt. Forfatterne rapporterer, at der observeres en inaktiv periode af katalysatoren, som kan induceres reversibelt af vand. For yderligere at forstå denne udvikling blev in-situ FTIR brugt og gav betydelig indsigt i den præ-katalytiske cyklus.
For at overvåge koncentrationen af aldehydreaktanten blev 1703 cm-1 carbonylbåndet sporet i forhold til tid. Interessant nok blev der ikke observeret nogen reaktion i en periode, hvorefter transformationen gik hurtigt. Forfatterne mente, at årsagen til hvileperioden kunne være relateret til vand i reaktionsblandingen. Gennem en eksperimentel protokol med tilsætning af kontrollerede mængder vand til reaktionsblandingen blev det bevist, at vand faktisk var ansvarlig for manglen på aktivitet via hydrolyse af de katalytisk aktive arter. I tidligere arbejde, hvor en silylketenacetal blev reageret med et aldehyd i nærvær af en disulfonimidkatalysator, blev der ikke observeret nogen hvileperiode. De troede, at dette kunne skyldes den høje reaktivitet af silylketenacetal med prækatalysatoren, der øjeblikkeligt regenererer den aktive Lewis-syrekatalysator. For at teste denne hypotese i det aktuelle arbejde brugte de en katalytisk mængde silylketenacetal som aktivator og fandt, at den sovende periode blev undgået. Baseret på yderligere eksperimenter foreslog de en prækatalytisk cyklus, der afspejler den sovende periode.
Asymmetrisk katalyse er en bredt anvendt metode til at syntetisere specifikke enantiomerer af kirale molekyler. Typisk involverer asymmetrisk katalyse organometalliske forbindelser, der indeholder en eller flere kirale ligander. Da processen er katalytisk, virker ubetydelige mængder af den kirale katalysator på det prochirale substrat og producerer betydelige mængder af den ønskede enantiomer. Det er således et effektivt middel til at producere de enorme mængder af specifikke enantiomeriske forbindelser, der kræves af medicinal-, fødevare-, agrokemiske og kosmetiske industrier.
Asymmetrisk katalyse spiller en væsentlig rolle i produktionen af vigtige kemikalier såsom lægemidler, landbrugskemikalier og materialer samt i syntesen af naturlige produkter. Det muliggør effektiv produktion af enantiorene forbindelser, som er afgørende for lægemiddeludvikling og for mange andre anvendelser i den kemiske industri. Asymmetrisk katalyse kan opnås ved en række forskellige mekanismer, herunder Lewis syre-base interaktioner, hydrogenbinding og metal-ligand-koordination. Eksempler på kirale katalysatorer, der almindeligvis anvendes i asymmetrisk katalyse, omfatter kirale ligander, kirale hjælpestoffer og kirale Lewis-syrer. Udviklingen af nye og mere effektive asymmetriske katalytiske processer er et aktivt forskningsområde inden for kemi med det formål at forbedre effektiviteten og selektiviteten af kiral syntese.
Der er mange eksempler på kirale katalysatorer, der bruges i asymmetrisk katalyse. De mest almindelige er:
Stereokemien af et produkt i asymmetrisk katalyse styres af den kirale katalysator. Katalysatoren inducerer et kiralt miljø omkring de reagerende molekyler, som selektivt favoriserer dannelsen af den ene enantiomer frem for den anden. Den nøjagtige mekanisme, hvormed den kirale katalysator styrer reaktionens stereokemi, afhænger af typen af katalysator og den reaktion, der katalyseres.