จลนศาสตร์ปฏิกิริยาเคมี

ในภาคเภสัชกรรม สารเคมีเกษตร และเคมีภัณฑ์ละเอียดที่เปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วในปัจจุบัน แรงกดดันที่เพิ่มขึ้นในการย่นระยะเวลาการพัฒนาจำเป็นต้องปรับไปสู่ระเบียบวิธีวิจัยที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น เอกสารไวท์เปเปอร์ฉบับนี้สำรวจว่าการผสานรวมการทดลองที่มีข้อมูลหนาแน่น (DRE)และการสร้างแบบจำลองจลนพลศาสตร์ช่วยให้เกิดความเข้าใจเชิงลึกเกี่ยวกับกระบวนการซึ่งจำเป็นต่อการทำให้ทันกรอบเวลาเหล่านี้ได้อย่างไร ด้วยการใช้ประโยชน์จากข้อมูลความหนาแน่นสูง นักวิจัยสามารถปรับกระบวนการทำงานให้คล่องตัวขึ้น เพิ่มความปลอดภัยของกระบวนการ และรับรองความยั่งยืนตลอดกระบวนการขยายขนาด

จลนพลศาสตร์ของปฏิกิริยาให้การวัดอัตราปฏิกิริยาปัจจัยที่ส่งผลต่อความเร็วของปฏิกิริยาเคมีและข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกปฏิกิริยา การทําความเข้าใจจลนศาสตร์ของปฏิกิริยาเป็นสิ่งสําคัญสําหรับความสามารถในการควบคุมปฏิกิริยาและกํากับผลลัพธ์ที่ต้องการของปฏิกิริยา ด้วยการทดสอบและระบุว่าตัวแปรส่งผลต่ออัตราของปฏิกิริยาอย่างไรผลิตภัณฑ์จะได้รับการปรับให้เหมาะสมและผลพลอยได้จะลดลง

จากการตรวจสอบจลนศาสตร์ของปฏิกิริยา ทั้งลําดับของขั้นตอนเบื้องต้นในปฏิกิริยาและลําดับโดยรวมของปฏิกิริยาจะถูกกําหนด ลําดับของปฏิกิริยาเป็นสิ่งสําคัญที่ต้องรู้เพราะเป็นตัวกําหนดความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นของสารตั้งต้นและอัตราของปฏิกิริยา ตัวอย่างเช่น หากปฏิกิริยาเป็นลําดับที่สองโดยรวม หมายความว่าอัตราปฏิกิริยาจะเพิ่มขึ้นเป็นกําลังสองของความเข้มข้นของสารตั้งต้น ลําดับของสารตั้งต้นแต่ละตัวถูกกําหนดและสะท้อนให้เห็นว่าความเข้มข้นของสารตั้งต้นแต่ละตัวเร่งหรือชะลอปฏิกิริยา มากน้อยเพียงใด

In-situ Molecular Spectroscopy ให้ข้อมูลอัตราจลนศาสตร์

ด้วยการวัดการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของสายพันธุ์ปฏิกิริยาตามฟังก์ชันของเวลาภายใต้สภาวะปฏิกิริยาจริง สเปกโทรสโกปีในแหล่งกําเนิด เช่น ReactIR และ ReactRaman ให้ข้อมูลที่สําคัญสําหรับการศึกษาจลนศาสตร์ทางเคมี โดยปกติแล้ว จลนศาสตร์ของปฏิกิริยาเคมีจะคํานวณจากการศึกษาอัตราเริ่มต้น รีเอเจนต์หนึ่งตัวถูกเก็บไว้ที่ความเข้มข้นสูงเทียมเพื่อให้ความเข้มข้นคงที่อย่างมีประสิทธิภาพและอัตราจลนศาสตร์จะคํานวณจากการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของรีเอเจนต์อื่น เนื่องจากอุปสรรคที่เกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์แบบออฟไลน์การเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นส่วนใหญ่จะไม่ถูกจับเกินสองสามนาทีแรกดังนั้นการทดลองจึงต้องทําซ้ําหลายครั้งภายใต้ความเข้มข้นที่แตกต่างกัน

ในทางตรงกันข้าม ReactIR และ ReactRaman ให้ข้อมูลต่อเนื่องตลอดช่วงของปฏิกิริยาทําให้สามารถคํานวณกฎอัตราด้วยการทดลองน้อยลงอันเป็นผลมาจากลักษณะที่ครอบคลุมของข้อมูล

การสุ่มตัวอย่างปฏิกิริยาในแหล่งกําเนิดเพื่อรองรับการวิเคราะห์ด้วยวิธีการวิเคราะห์แบบออฟไลน์

เมื่อการสังเคราะห์จําเป็นต้องมีการวิเคราะห์แบบออฟไลน์โดย HPLC หรือ NMR หรือ MS EasySampler จะให้ตัวอย่างปฏิกิริยาโดยไม่รบกวนส่วนผสมของปฏิกิริยา ระบบจะสกัดตัวอย่างปฏิกิริยาโดยอัตโนมัติตามช่วงเวลาที่กําหนดไว้ล่วงหน้า ดับและเจือจางเพื่อเตรียมการวิเคราะห์ นอกเหนือจากการให้ข้อมูลจลนศาสตร์ที่จําเป็นแล้ว EasySampler ยังให้ตัวอย่างสําหรับการวิเคราะห์เชิงปริมาณแบบออฟไลน์ด้วยโครมาโตกราฟี ซึ่งสามารถใช้เพื่อสอบเทียบการวัดสเปกโตรสโกปีด้วยวิธีการตัวแปรเดียวหรือหลายตัวแปร ชุดสอบเทียบเหล่านี้ช่วยให้ ReactIR และ ReactRaman สามารถให้การวัดเชิงปริมาณโดยตรงแบบเรียลไทม์เกี่ยวกับส่วนผสมของปฏิกิริยา

ค่าของการวัดในแหล่งกําเนิดเพื่อรับข้อมูลจลนศาสตร์:

• วัดความเข้มข้นเทียบกับข้อมูลเวลาสําหรับสารตั้งต้นและผลิตภัณฑ์ตลอดระยะเวลาของปฏิกิริยาเพื่อไม่ให้พลาดข้อมูล
• เปิดใช้งานการทดลองที่มีข้อมูลมากมายสําหรับเทคนิคจลนศาสตร์ขั้นสูง เช่น RPKA
• ลดจํานวนการทดลองที่จําเป็นในการกําหนดค่าคงที่อัตรา กฎอัตรา และข้อมูลจลนศาสตร์ที่สําคัญอื่นๆ
• ทดสอบผลกระทบของตัวแปรปฏิกิริยาต่อผลลัพธ์ของปฏิกิริยาอย่างรวดเร็ว
• รับข้อมูลที่ครบถ้วนสําหรับการยืนยันกลไกปฏิกิริยา ที่สมมติฐานไว้

Foth, PJ, Malig, TC, Yu, H., Bolduc, TG, Hein, JE และ Sammis, GM (2020). การสร้างอะซิลฟลูออไรด์ที่เร่งด้วยฮาไลด์โดยใช้ซัลเฟอร์ริลฟลูออไรด์ จดหมายอินทรีย์, 22(16), 6682–6686. 

ผู้เขียนรายงานวิธีการใหม่สําหรับปฏิกิริยาการทดแทนที่เป็นสื่อกลางของ SO₂F₂ โดยเริ่มจากกรดคาร์บอกซิลิก พวกเขาระบุว่าการกระตุ้นกรดที่เป็นสื่อกลางของ SO₂F₂- ก่อให้เกิดตัวกลางแอนไฮไดรด์ชั่วคราวที่เปลี่ยนเป็นอะซิลฟลูออไรด์ที่คล้ายคลึงกัน พวกเขายังรายงานด้วยว่า tetrabutylammonium chloride หรือโบรไมด์เร่งการสร้างอะซิลฟลูออไรด์

การวัด ReactIR ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกของปฏิกิริยาที่เป็นสื่อกลางของกรด 3-ฟีนิลโพรพิโอนิกที่มีซัลฟิวริลฟลูออไรด์เป็นสื่อกลางกับอะซิลฟลูออไรด์ที่สอดคล้องกันโดยการตรวจจับตัวกลางแอนไฮไดรด์ชั่วคราวและโดยการติดตามแถบที่ 1846 ^cm-1 ที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของผลิตภัณฑ์อะซิลฟลูออไรด์ นอกจากนี้ การวัด ReactIR ยังแสดงให้เห็นว่าอัตราการแปลงเป็นอะซิลฟลูออไรด์เพิ่มขึ้นเมื่อมีเตตระบิวทิลแอมโมเนียมฮาไลด์ ด้วยการติดตามการก่อตัวและการแปลงของแอนไฮไดรด์ตัวกลางผ่านจุดสูงสุด 1820 ^cm-1 C=O ผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าเตตระบิวทิลแอมโมเนียมฮาไลด์เร่งการแปลงแอนไฮไดรด์เป็นอะซิลฟลูออไรด์ นอกจากนี้ การใช้ข้อมูล IR กับการสร้างแบบจําลองจลนศาสตร์ผ่าน COPASI (Complex Pathway Simulator) พวกเขาพบว่ามีการสนับสนุนที่แข็งแกร่งสําหรับกลไกที่เสนอสําหรับกระบวนการเร่งความเร็วของฮาไลด์

Malig, TC, Yunker, PE, Steiner, S. และ Hein, JE (2020). การวิเคราะห์ HPLC ออนไลน์ของ Buchwald-Hartwig Aminations จากภายในสภาพแวดล้อมเฉื่อย Chemrxiv.org. 

ความสามารถในการวิเคราะห์ HPLC ออนไลน์ของสารผสมปฏิกิริยามีประโยชน์มากในสถานการณ์ที่การวัดสเปกโทรสโกปีในแหล่งกําเนิดเป็นไปได้น้อยลงเนื่องจากยอดสเปกตรัมที่ทับซ้อนกันหรือความเข้มข้นต่ําของสายพันธุ์หลัก ผู้เขียนรายงานการพัฒนาระบบตรวจสอบปฏิกิริยาที่ดึงตัวอย่างตามกําหนดเวลาจากส่วนผสมของปฏิกิริยาที่มีอยู่ในกล่องเก็บของ เจือจางตัวอย่าง ส่งต่อไปยัง HPLC ที่อยู่นอกกล่องถุงมือเพื่อวิเคราะห์ จากนั้นเตรียมระบบทั้งหมดสําหรับตัวอย่างปฏิกิริยาถัดไป ไมโครโปรเซสเซอร์จัดการและทําให้ขั้นตอนของระบบนี้เป็นไปโดยอัตโนมัติ พวกเขาใช้ระบบใหม่นี้เพื่อติดตามจลนวิทยาปฏิกิริยาสําหรับชุดของแอมิเนชั่น Buchwald-Hartwig ปฏิกิริยาการเป็นมิเนชั่นต่างๆ แสดงให้เห็นถึงโปรไฟล์ที่น่าสนใจและค่อนข้างคาดไม่ถึง ตัวอย่างเช่น การสังเคราะห์โดยใช้อะริลฮาไลด์ ไอโอโดเบนซีน และโบรโมเบนซีนแสดงโปรไฟล์ที่แตกต่างกันซึ่งไม่ได้แสดงให้เห็นถึงจลนศาสตร์แบบคลาสสิก

ส่วนประกอบสําคัญในระบบอัตโนมัตินี้คือโพรบ EasySampler ที่ใช้ในการดึงตัวอย่างปฏิกิริยาที่เจือจางและส่งไปยังปั๊มเข็มฉีดยา ซึ่งจะส่งตัวอย่างไปยังห่วงฉีดบนนาโนวาล์ว ภายใต้การควบคุมของคอมพิวเตอร์ ลูปการฉีดจะอยู่ในแนวระหว่างปั๊ม HPLC และคอลัมน์สําหรับการฉีดและวิเคราะห์ตัวอย่าง ระบบจะล้างท่อโดยอัตโนมัติและเติมสารเจือจางลงในโพรบ EasySampler เพื่อเตรียมการถอนตัวอย่าง ถัดไป

Wei, B., Sharland, JC, Lin, P., Wilkerson-Hill, SM, Fullilove, FA, McKinnon, S., Blackmond, DG & Davies, HML (2019). การศึกษาจลนศาสตร์ในแหล่งกําเนิดของ Rh(II) - เร่งปฏิกิริยา Cyclopropanation แบบอสมมาตรที่มีการโหลดตัวเร่งปฏิกิริยาต่ํา ตัวเร่งปฏิกิริยา ACS, 10(2), 1161–1170. 

ผู้เขียนชี้ให้เห็นถึงความสําคัญของไดโรเดียมเตตระคาร์บอกซิเลตในฐานะตัวเร่งปฏิกิริยาสําหรับปฏิกิริยากับสารประกอบไดอะโซซึ่งไนโตรเจนจะถูกกําจัดและตัวกลางคาร์บีนโลหะชั่วคราวจะเกิดขึ้น ตัวเร่งปฏิกิริยาเหล่านี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์สําหรับการสังเคราะห์หลายอย่าง รวมถึงไซโคลโพรแพเนตแบบ enantioselective เนื่องจากต้นทุนของโรเดียมและปัจจัยอื่น ๆ พวกเขาจึงสนใจที่จะตรวจสอบไซโคลแพร่กระจายโดยใช้ตัวเร่งปฏิกิริยาโรเดียมเหล่านี้ที่โหลดต่ํามาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งพวกเขาตรวจสอบจลนศาสตร์ของไซโคลโพรแพเนชันโดยใช้ชุดตัวเร่งปฏิกิริยาไดโรเดียมไครัลที่มีจําหน่ายใหม่เพื่อกําหนดประสิทธิภาพสัมพัทธ์ที่โหลดตัวเร่งปฏิกิริยาต่ํา

การวัด FTIR ในแหล่งกําเนิดโดยใช้เทคโนโลยี ReactIR ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีที่เหมาะสําหรับการตรวจสอบปฏิกิริยาเหล่านี้โดยการติดตามอัตราการหายไปของจุดสูงสุดของ azide IR ที่ 2103 cm-1 มีการวัดจลนศาสตร์ของไซโคลแพร่กระจายสําหรับตัวเร่งปฏิกิริยาที่แตกต่างกันจํานวนหนึ่ง แต่นักวิจัยตัดสินใจที่จะสํารวจตัวเร่งปฏิกิริยาตัวใดตัวหนึ่งที่มีอัตราช้าลงเพิ่มเติม เนื่องจากแสดงให้เห็นถึงการคัดเลือกเชิงเปรียบเทียบในระดับสูงสุด พวกเขาพบว่าการลดปริมาณตัวเร่งปฏิกิริยาจาก 0.0025 mol% เป็น 0.001 mol% ทําให้ enantioselection ลดลง เพื่อให้ได้ enantioselective สูงที่โหลดตัวเร่งปฏิกิริยาที่ต่ํากว่า จึงมีการทดลองหลายชุดกับตัวทําละลายและสภาวะปฏิกิริยาที่หลากหลาย พวกเขาพบว่าไดเมทิลคาร์บอเนตได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นตัวทําละลายที่เหนือกว่าสําหรับการบรรลุทั้งการรับน้ําหนักที่ต่ํากว่าและการเลือก enantioivity สูง นักวิจัยนําข้อมูลใหม่นี้ไปใช้กับการสังเคราะห์ตัวกลางที่สําคัญในการสังเคราะห์ยาไวรัสตับอักเสบซีส่งผลให้การโหลดตัวเร่งปฏิกิริยาลดลง 200 เท่าโดยมีการคัดเลือกอีแนนติโอที่สูงขึ้น

รับข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับจลนศาสตร์ กลไก และวิถีของปฏิกิริยา รองรับการขยายขนาดเคมีที่ปลอดภัยและเหมาะสมที่สุด ReactIR และ ReactRaman in-situ spectroscopy ให้การตรวจสอบปฏิกิริยาเคมีแบบเรียลไทม์สําหรับการสังเคราะห์การไหลแบบแบทช์และแบบต่อเนื่อง

• พัฒนาโปรไฟล์แนวโน้มแบบเรียลไทม์สําหรับสายพันธุ์ปฏิกิริยาที่สําคัญ: สารตั้งต้นตัวกลางผลิตภัณฑ์และผลพลอยได้
• รับข้อมูลที่สมบูรณ์สําหรับการวิเคราะห์จลนศาสตร์แบบดั้งเดิมหรือวิธีการวิเคราะห์จลนศาสตร์ความคืบหน้าของปฏิกิริยา (RPKA)
• ตรวจสอบปฏิกิริยาที่การนําตัวอย่างออกเพื่อการวิเคราะห์แบบออฟไลน์ทําได้ยาก เป็นไปไม่ได้ หรือไม่พึงปรารถนา (อุณหภูมิต่ํา, อุณหภูมิ/ความดันสูง, ความหนืด, รีเอเจนต์ที่เป็นพิษ, ปฏิกิริยาที่มีพลังงานสูง, ไวต่ออากาศ/ความชื้น, ตัวกลางชั่วคราว)
• ตรวจสอบขั้นตอนสําคัญของปฏิกิริยาหรือกระบวนการ เช่น การเริ่มต้นปฏิกิริยา ระยะเวลาการเหนี่ยวนํา การสะสม การแปลง และจุดสิ้นสุด ตรวจจับปฏิกิริยาหยุดชะงักหรืออารมณ์เสีย กําหนดผลกระทบของตัวแปรต่อปฏิกิริยาอย่างรวดเร็ว
• เพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับกระบวนการตกผลึกของสารละลายด้วย ReactRaman สําหรับการตรวจสอบรูปแบบผลึกและพหุสัณฐาน และ ReactIR สําหรับการตรวจสอบผลกระทบของตัวทําละลายและความอิ่มตัวยิ่งยวด

EasySampler เป็นเทคโนโลยีอัตโนมัติแบบไม่ต้องใส่ข้อมูลที่ให้ตัวอย่างที่เป็นตัวแทนและทําซ้ําได้ เทคโนโลยีที่ใช้โพรบมีไมโครพ็อกเก็ต ซึ่งรับตัวอย่างได้ตลอดเวลา ดับในแหล่งกําเนิด และเจือจางเพื่อพร้อมวิเคราะห์ตัวอย่างออฟไลน์

EasySampler สนับสนุนการทําความเข้าใจปฏิกิริยาโดยการให้ตัวอย่างตามความต้องการ การสุ่มตัวอย่างจะดําเนินการภายใต้สภาวะปฏิกิริยาทําให้เป็นตัวแทนอย่างแท้จริง ตัวอย่างเมื่อรวบรวมและประทับเวลาแล้ว สามารถวิเคราะห์ได้ผ่านวิธีการวิเคราะห์แบบออฟไลน์ และผลลัพธ์จะรวมกลับเข้าไปในสตรีมข้อมูล คุณค่าเพิ่มเติมอยู่ที่คุณภาพข้อมูลที่เพิ่มขึ้นผ่านการรวบรวมข้อมูลอัตโนมัติและราบรื่น ความแม่นยําและความแม่นยําที่เพิ่มขึ้นของการสุ่มตัวอย่างอัตโนมัติให้คุณภาพที่สูงขึ้นเมื่อเทียบกับการสุ่มตัวอย่างด้วยตนเอง

ความรู้เชิงลึกเกี่ยวกับจลนศาสตร์ของปฏิกิริยาเคมีและกลไกของขั้นตอน ปฏิกิริยาช่วยเร่งการพัฒนาและเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการ Reaction Lab เป็นเครื่องมือสร้างแบบจําลองที่ให้ความรู้เชิงลึกเกี่ยวกับจลนพลศาสตร์ของขั้นตอนปฏิกิริยาในกระบวนการ ช่วยในการเพิ่มประสิทธิภาพของปฏิกิริยาเหล่านี้โดยการสร้างแบบจําลองผลกระทบของตัวแปรต่างๆ พร้อมกัน ซึ่งจะเผยให้เห็นชุดสภาวะการทํางานที่ดีที่สุดสําหรับปฏิกิริยา Reaction Lab อํานวยความสะดวกในการทําความเข้าใจกลไกปฏิกิริยาและอนุญาตให้กระบวนการได้รับการออกแบบอย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นตามข้อมูลเชิงลึกนี้ การสร้างแบบจําลองจลนศาสตร์ยังช่วยให้เข้าใจมากขึ้นเกี่ยวกับความทนทานที่อาจเกิดขึ้นของปฏิกิริยา สามารถสังเกตการตอบสนองของปฏิกิริยาต่อผลกระทบของพารามิเตอร์และเงื่อนไขเฉพาะที่แตกต่างกัน และพื้นผิวการตอบสนองที่สร้างขึ้นซึ่งให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับการแลกเปลี่ยนผลผลิต/สิ่งเจือปน

เพื่อให้ได้ค่าสูงสุดจากการสร้างแบบจําลองจลนศาสตร์สิ่งสําคัญคือต้องใช้ข้อมูลการทดลองจากวิธีการวิเคราะห์ ห้องปฏิบัติการปฏิกิริยารองรับข้อมูลจากวิธีการออฟไลน์และออนไลน์ ข้อมูล การทดลองช่วยให้สามารถคํานวณค่าคงที่อัตราและพลังงานการกระตุ้นที่แม่นยําสําหรับใช้ในแบบจําลอง สําหรับปฏิกิริยาที่รวดเร็วมากหรือสําหรับปฏิกิริยาที่บางครั้งแสดงช่วงเวลาของการเปลี่ยนแปลงอย่างรวดเร็วในองค์ประกอบจําเป็นต้องใช้จุดข้อมูลมากกว่าวิธีการออฟไลน์ การวิเคราะห์สเปกโตรสโกปีในแหล่งกําเนิดแบบเรียลไทม์โดย ReactIR หรือ ReactRaman เหมาะอย่างยิ่งสําหรับสถานการณ์เหล่านี้ เช่นเดียวกับปฏิกิริยาที่มีสารวิเคราะห์ที่ไม่เสถียร หรือในกรณีที่การเข้าถึงตัวอย่างทําได้ยากหรือเป็นอันตราย ในทุกกรณี ข้อมูลการทดลองที่แม่นยําสําหรับจลนศาสตร์จําเป็นต้องมีการควบคุมอุณหภูมิของปฏิกิริยาที่ดีเยี่ยมตามที่เครื่องปฏิ กรณ์เคมีอัตโนมัติ จัดเตรียมไว้

การผสมผสานระหว่าง PAT ในแหล่งกําเนิดและการสร้างแบบจําลองจลนศาสตร์ของ Reaction Lab สนับสนุนการพัฒนากระบวนการที่แข็งแกร่งและปรับขนาดได้โดยทําให้มั่นใจได้ว่าขั้นตอนปฏิกิริยาแต่ละขั้นตอนได้รับการเข้าใจเป็นอย่างดีและปรับให้เหมาะสมอย่าง  ทั่วถึง