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Home Cerca prodotti per applicazione Applicazioni AutoChem Chimica a flusso continuo PAT per la produzione farmaceutica continua (PCM)

Produzione continua farmaceutica (PCM) con PAT

La chiave per una produzione continua di successo

La produzione continua farmaceutica (PCM) è un processo in cui le materie prime entrano continuamente nella linea di produzione, consentendo la produzione ininterrotta e di alta qualità di prodotti finiti senza tempi di attesa. Tutte le fasi di test e lavorazione vengono eseguite in linea. Questo approccio continuo è in netto contrasto con i metodi tradizionali di produzione in lotti, che attualmente dominano la produzione di farmaci.

A differenza della produzione in lotti, che tratta la produzione farmaceutica come una serie di eventi distinti e isolati, i processi continui eseguono in linea tutta la chimica di reazione, i test e l'elaborazione finale. La tecnologia analitica di processo (PAT) è un componente fondamentale per il successo della produzione continua, in quanto garantisce la qualità durante il processo e la conformità alle normative.

Produzione farmaceutica continua PAT

PAT: la chiave per il successo della produzione continua

La tecnologia analitica di processo (PAT) monitora continuamente i parametri critici di processo (CPP) e gli attributi critici di qualità (CQA) in tempo reale. Ciò garantisce che le operazioni di processo rimangano affidabili e stabili, supportando una strategia Quality by Design (QbD). Quando si verificano variazioni di prestazioni, PAT consente un rapido rilevamento e identificazione della fonte, consentendo di risolvere i problemi prima della rilavorazione o del rifiuto del prodotto.

Eliminando i tempi di attesa associati all'analisi offline, PAT migliora significativamente l'efficienza. La verifica continua del processo (CPV) facilita la valutazione continua del processo, consentendo il rilascio del prodotto in tempo reale. Inoltre, PAT contribuisce ad aumentare la capacità e la riduzione dei costi attraverso un uso più efficiente dell'energia e dei materiali.

Il PAT è fondamentale anche nello sviluppo dei processi. Lo sviluppo di un'efficace chimica a flusso continuo è un passo fondamentale verso la produzione continua e i metodi PAT sono ampiamente utilizzati per determinare e ottimizzare le condizioni della chimica a flusso. Uno dei principali vantaggi della chimica a flusso continuo è l'intensificazione del processo tramite sequenze di reazione telescopiche, in cui la PAT svolge un ruolo fondamentale. La modellazione cinetica sfrutta i ricchi dati forniti da PAT per ottenere sostanziali guadagni in termini di efficienza e approfondire la comprensione della chimica complessa.

PAT a supporto della produzione farmaceutica continua (PCM)

PAT a supporto della produzione farmaceutica continua (PCM)

PAT a supporto della produzione farmaceutica continua (PCM)

La FDA sostiene la produzione continua attraverso approcci basati sulla scienza e sul rischio. METTLER TOLEDO offre tecnologie avanzate progettate per facilitare l'implementazione di successo della produzione farmaceutica continua.

Micro cella a flusso continuo

Monitoraggio e controllo in tempo reale per la chimica a flusso continuo

La tecnologia analitica di processo (PAT) costituisce un componente fondamentale all'interno dei framework di produzione continua farmaceutica (PCM), facilitando la sorveglianza in situ in tempo reale e la regolazione dei parametri critici di processo (CPP). Questa capacità è alla base di una migliore garanzia di qualità del prodotto e coerenza del processo, consentendo regolazioni tempestive e una comprensione completa delle dinamiche di processo. Gli strumenti PAT in linea METTLER TOLEDO esemplificano questo paradigma, fornendo soluzioni di misura robuste e precise che si integrano perfettamente negli ambienti di elaborazione continua. I sensori e gli analizzatori avanzati consentono l'acquisizione di dati ad alta risoluzione, supportando strategie di controllo dinamico essenziali per ottimizzare le prestazioni del processo e garantire la conformità a rigorosi standard di qualità:
  • ReactIR™ – Analisi  FTIR in tempo reale all'interno del flusso di processo utilizzando configurazioni versatili di celle di flusso o sonde.
  • ReactRaman™ – Spettroscopia Raman continua in linea e online per monitorare i cambiamenti molecolari tramite celle a flusso o sonda.
  • DirectInject-LC™ – Analisi HPLC online in tempo reale attraverso campionamento e iniezione completamente automatizzati.
  • EasyViewer™ – Analisi microscopica in situ della formazione dei cristalli e delle caratteristiche delle particelle durante i processi.
  • Dynochem® – Software di modellazione cinetica che copre varie operazioni individuali per accelerare lo sviluppo, lo scale-up e l'ottimizzazione dei processi chimici.

Controllo automatico feedforward abilitato per PAT: un'applicazione per la produzione continua di Apremilast.

Hsieh, H-W, Griffin, D.J. Nambiar, A.M.K., Sarkar, N., Ismail, H.Y., Saigal, K., Shen, D.E., Goudas-Salomon, N., Wimalasinghe, R., Zeng, A., Thiel, O.R. e Beaver, M.G. (2024). Controllo automatico feedforward abilitato per PAT: un'applicazione per la produzione continua di Apremilast. Dev., 28(7), 2844–2853. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00155

Gli scienziati di Amgen hanno sviluppato un processo di produzione continua per la fase finale della sintesi di apremilast. Questo lavoro descrive un controller a circuito chiuso che utilizza due sistemi ReactIR PAT per monitorare le concentrazioni di mangime in entrata. Regolando la portata di alimentazione in base ai dati in tempo reale, il sistema mantiene una resa ottimale durante la produzione continua. Questa configurazione su scala di laboratorio simula una piattaforma di produzione e dimostra il valore e i requisiti del controllo a circuito chiuso basato su PAT nei processi continui.

Reazione a flusso continuo di reazione altamente esotermica

Processo integrato di cristallizzazione continua-agglomerazione sferica (CCSA) per la produzione intensificata di atorvastatina calcio

Parvaresh, R., Ferdoush, S., Kshirsagar, S., Gonzalez, M. e Nagy, Z.K. (2024). Processo integrato di cristallizzazione continua-agglomerazione sferica (CCSA) per la produzione intensificata di atorvastatina calcio. Crescita e progettazione dei cristalli, 24(12), 5355-5364. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00587

Questo articolo descrive in dettaglio un sistema MSMPR continuo a due stadi che integra la cristallizzazione continua con l'agglomerazione sferica per migliorare la cristallizzazione dell'atorvastatina calcio (ASC). Tre recipienti interconnessi eseguono passaggi sequenziali: il primo contiene l'ASC/metanolo, il secondo cristallizza l'ASC e il terzo esegue l'agglomerazione utilizzando cloruro di etilene. Le sonde FBRM forniscono il monitoraggio in tempo reale della formazione di particelle e dell'agglomerazione. Il disaccoppiamento della nucleazione e della crescita dall'agglomerazione migliora le dimensioni e la morfologia delle particelle, migliorando l'efficienza della lavorazione a valle e consentendo l'eliminazione di alcune fasi come la granulazione. Il processo intensificato consente la personalizzazione delle proprietà del prodotto per la massima biodisponibilità ed efficienza di lavorazione.

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Articoli di giornale da rivedere prima di sviluppare il processo continuo

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Che cos'è la produzione continua nel settore farmaceutico?

La produzione continua farmaceutica (PCM) è un processo in cui le materie prime entrano continuamente in una linea di produzione, consentendo una produzione ininterrotta e di alta qualità di prodotti finiti senza tempi di attesa. Tutte le fasi di test e lavorazione vengono eseguite in linea, garantendo un funzionamento senza interruzioni.

Qual è la differenza tra produzione in batch e produzione continua nel settore farmaceutico?

La produzione in lotti tratta la produzione farmaceutica come una serie di eventi separati e discreti, mentre la produzione continua integra tutta la chimica di reazione, i test e l'elaborazione finale in linea in un processo semplificato.

Quali sono i vantaggi della produzione farmaceutica continua?

  • Elimina i tempi di attesa.
  • Consente una risposta rapida ai cambiamenti del mercato.
  • Consente l'esecuzione di sostanze chimiche complesse o pericolose che sono difficili nei processi batch.
  • Consolida la produzione all'interno di un unico stabilimento, riducendo i colli di bottiglia.
  • Riduce i costi operativi.
  • Raggiunge una qualità superiore e una resa migliorata.

Perché l'uso della tecnologia analitica di processo (PAT) è importante nella PCM?

La PAT è fondamentale per la produzione continua farmaceutica in quanto fornisce un monitoraggio continuo e in tempo reale e la misurazione dei parametri critici di processo (CPP) e degli attributi critici di qualità (CQA). Ciò garantisce l'affidabilità e la stabilità del processo, supportando al contempo una strategia Quality by Design (QbD). Consente il rilevamento istantaneo delle variazioni delle prestazioni, ne identifica le fonti e consente interventi proattivi, riducendo al minimo le rilavorazioni o gli scarti del prodotto finale.

Produzione a processo continuo in pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria

  1. Liu, P., Jin, H., Chen, Y., Wang, D., Yan, H., Wu, M., Zhao, F. e Zhu, W. (2024). Tecnologie analitiche di processo e algoritmi di auto-ottimizzazione nella produzione continua farmaceutica automatizzata, Lettere chimiche cinesi, 35, 3, 108877. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.108877
  2. Bass, T.M., Zell, D., Kelly, S.M., Malig, T.C., Napolitano, J.G., Sirois, L.E., Han, C. e Gosselin, F. (2024). Sintesi scalabile di 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina tramite una cascata di formilazione a flusso continuo /ciclizzazione dell'idrazina. Ricerca e sviluppo di processi organici. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00047
  3. Clarke, A., Panchal, H., Yang, J., Bai, Y. Wu, Y., Sun, J. e Zhou, Z. (2024). Seguendo il flusso: implementazione di un nuovo processo continuo per una deprotezione acetalica selettiva. Org. Process Res. Dev., 28, 8, 3094–3107. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00401
  4. Agrawal, S. Rawal, S.H., Reddy, V.R. e Merritt, J.M. (2024). Uso dell'automazione, dell'analisi dinamica delle immagini e delle tecnologie analitiche di processo per consentire sforzi di ingegneria delle particelle ricchi di dati sull'interfaccia Drug Substance / Drug Product: un caso di studio che utilizza la lovastatina. Ricerca e progettazione di ingegneria chimica, 205, 578-590. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.04.032
  5. Reid, J., Haer, M., Chen, A., Adams, C., Lin, Y. C., Cronin, J., Yu, Z., Kirkitadze, M. e Yuan, T. (2024). Sviluppo del controllo automatizzato dei metaboliti utilizzando una sonda nel medio infrarosso per i bioprocessi e la produzione di vaccini. Giornale di microbiologia industriale e biotecnologia, 51. https://doi.org/10.1093/jimb/kuae019
  6. Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J.N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E. e McMullen, J. (2024). Evoluzione di un processo di produzione verde e sostenibile per Belzutifan: Parte 4 - Applicazioni della tecnologia analitica di processo nell'idrossilazione biocatalitica eterogenea. Ricerca e sviluppo di processi organici, 28, 2, 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
  7. Vasilev, M., Gangu, A.S., Gajula, P., Kaetzel, N.D., Natarajan, V., Desai, B., Sirasani, G., Qu, B. e Senanayake, C.H. (2024). Sviluppo di processi a flusso continuo per accedere alla pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ammina: un RSM per la sintesi di farmaci antivirali. Ricerca e sviluppo sui processi organici, 28, 5, 1556-1566. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00184
  8. Brown, C.J, McGinty, J., Islam, M.T., Rajoub, N., Arjmandi-Tash, O., Ottoboni, S., Shahid, M., Urwin, S.J., Lee, Y.S., Chong, M.W.S., Papathanasiou, F., Prakash, A.S., Prasad, E., Spence, B., Sefcik, J., Robertson, J. Smith, R., Litster, JD, J. Price, CJ, Nordon, A., Adjiman, CS e Florence, AJ (2024). Progettazione integrata di processi continui per la cristallizzazione, l'agglomerazione sferica e la filtrazione della lovastatina. J Pharm 19 novembre , 9. https://doi.org/10.1007/s12247-024-09815-z
  9. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M. e Sedelmeier, J. (2023). Sviluppo di una reazione di Grignard a flusso continuo per la produzione di un intermedio chiave di ipatasertib. Processo Org. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00235
  10. Lathrop, S.P., Mlinar, L.B., Manjrekar, O.N., Zhou, Y., Harper, K.C., Sacia, E.R., Higgins, M., Bogdan, A.R., Wang, Z., Richter, S.M., Gong, W., Voight, E.A., Henle, J., Diwan, M., Kallemeyn, J.M., Sharland, J.C., Wei, B. e Davies. H.M.L. (2023). Processo continuo per la produzione sicura di un arildiazoacetato e il suo utilizzo diretto in una ciclopropanazione enantioselettiva catalizzata dal dirodio. Ricerca e sviluppo sui processi organici, 27, 1, 90-104. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00288
  11. Armstrong, C., Miyai, Y., Formosa, A., Kaushik, P., Rogers, L. e Roper, T.D. (2023). Sfruttare i principi primi e i modelli empirici per il rilevamento dei disturbi nelle sintesi farmaceutiche continue. J Flow Chem 13, 275–291. https://doi.org/10.1007/s41981-023-00266-0
  12. Lagerman, C.E., Marshall, G.D., McDonald, M.A., Harris, P.R., Grover, M.A. e Rousseau, R.W e Bommarius, A.S. (2023). La separazione magnetica del biocatalizzatore immobilizzato consente la produzione continua con una reazione di formazione di solidi. React. Chem. Eng., 8, 2323-2331. https://doi.org/10.1039/D3RE00214D
  13. Mallia, C.J., McCreanor, N.G., Legg, D.H., Stewart, C.R., Coppock, S., Ashworth, I.W., Le Bars, J., Clarke, A., Clemens, G., Fisk, H., Benson, H., Oke, S., Churchill, T., Hoyle, M., Timms, L., Vare, K., Sims, M. e Knight, S. (2022). Sviluppo e produzione di un riarrangiamento Curtius utilizzando il flusso continuo verso la produzione su larga scala di AZD7648. Ricerca e sviluppo dei processi organici, 26(12), 3312–3322. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00316
  14. Sacher, S., Castillo, I., Rehrl, J., Sagmeister, P., Lebl, R., Kruisz, J., Celikovic, S., Sipek, M., Williams, J.D., Kirschneck, D., Kappe, C.O. e Horn, M. (2022). Sintesi automatizzata e continua di sostanze farmaceutiche. Chem. Ing. Res Des., 177, 493-501. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.10.034
  15. Muhaimin, M., Chaerunisaa, A.Y. e Bodmeier, R. (2021). Analisi delle dimensioni delle particelle in tempo reale utilizzando la misurazione della riflettanza del fascio focalizzato come strumento di tecnologia analitica di processo per il processo di microincapsulazione continua. Sci Rep 11, 19390. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98984-9
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