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Accueil par Application Applications AutoChem Chimie en flux continu PAT pour Fabrication Pharmaceutique en Continu (PCM)

Fabrication pharmaceutique en continu (PCM) avec PAT

La clé d’une fabrication en continu réussie

La fabrication pharmaceutique en continu (PCM) est un processus dans lequel les matières premières entrent en permanence dans la chaîne de production, ce qui permet une production ininterrompue et de haute qualité de produits finis sans temps de retenue. Toutes les étapes de test et de traitement sont effectuées en ligne. Cette approche continue contraste fortement avec les méthodes traditionnelles de production par lots, qui dominent actuellement la fabrication de médicaments.

Contrairement à la fabrication par lots, qui traite la production pharmaceutique comme une série d’événements distincts et cloisonnés, les processus continus exécutent toute la chimie de réaction, les tests et le traitement final en ligne. La technologie d’analyse des procédés (PAT) est un élément essentiel de la réussite de la production continue, garantissant la qualité en cours de processus et la conformité réglementaire.

Fabrication pharmaceutique en continu PAT

PAT : la clé d’une fabrication continue réussie

La technologie d’analyse des procédés (PAT) surveille en permanence les paramètres de processus critiques (CPP) et les attributs de qualité critiques (CQA) en temps réel. Cela garantit que les opérations de processus restent fiables et stables, ce qui soutient une stratégie de qualité dès la conception (QbD). Lorsque des variations de performances se produisent, le PAT permet une détection et une identification rapides de la source, ce qui permet de résoudre les problèmes avant les retouches ou le rejet du produit.

En éliminant les temps d’attente associés à l’analyse hors ligne, le PAT améliore considérablement l’efficacité. La vérification continue des processus (CPV) facilite l’évaluation continue des processus, ce qui permet la libération du produit en temps réel. De plus, le PAT contribue à l’augmentation de la capacité et à la réduction des coûts grâce à une utilisation plus efficace de l’énergie et des matériaux.

Le PAT est également crucial dans le développement des processus. Le développement d’une chimie en flux continu efficace est une étape clé vers la fabrication en continu, et les méthodes PAT sont largement utilisées pour déterminer et optimiser les conditions de chimie en flux. L’un des principaux avantages de la chimie en flux continu est l’intensification du processus via des séquences de réaction télescopique, où la PAT joue un rôle essentiel. La modélisation cinétique exploite les riches données fournies par PAT pour réaliser des gains substantiels en termes d’efficacité et approfondir la compréhension de la chimie complexe.

PAT : soutien à la fabrication pharmaceutique en continu (PCM)

PAT : soutien à la fabrication pharmaceutique en continu (PCM)

PAT : soutien à la fabrication pharmaceutique en continu (PCM)

La FDA approuve la fabrication continue par le biais d’approches fondées sur la science et les risques. METTLER TOLEDO propose des technologies de pointe conçues pour faciliter la mise en œuvre réussie de la fabrication pharmaceutique en continu.

Microcellule à flux continu

Surveillance et contrôle en temps réel pour la chimie en flux continu

La technologie d’analyse des procédés (PAT) constitue un élément central dans les cadres de fabrication pharmaceutique en continu (PCM), facilitant la surveillance et la régulation en temps réel et in situ des paramètres critiques du processus (CPP). Cette capacité permet d’améliorer l’assurance qualité des produits et la cohérence des processus en permettant des ajustements en temps opportun et une compréhension complète de la dynamique des processus. Les instruments PAT en ligne METTLER TOLEDO illustrent ce paradigme, en fournissant des solutions de mesure robustes et précises qui s’intègrent parfaitement dans les environnements de traitement continu. Les capteurs et analyseurs avancés permettent l’acquisition de données haute résolution, prenant en charge des stratégies de contrôle dynamique essentielles pour optimiser les performances du processus et garantir le respect de normes de qualité strictes :
  • ReactIR™ – Analyse  FTIR en temps réel dans le flux de processus à l’aide de configurations polyvalentes de cellules d’écoulement ou de sondes.
  • ReactRaman™ – Spectroscopie Raman continue en ligne et en ligne pour surveiller les changements moléculaires via des configurations de cellules d’écoulement ou de sondes.
  • DirectInject-LC™ – Analyse HPLC en ligne en temps réel grâce à un échantillonnage et une injection entièrement automatisés.
  • EasyViewer™ – Analyse d’images microscopiques in situ de la formation des cristaux et des caractéristiques des particules pendant les processus.
  • Dynochem® – Logiciel de modélisation cinétique couvrant diverses opérations individuelles pour accélérer le développement, la mise à l’échelle et l’optimisation des processus chimiques.

Le contrôle anticipé automatisé compatible PAT : une application à la fabrication continue d’Apremilast.

Hsieh, H-W, Griffin, D.J. Nambiar, A.M.K., Sarkar, N., Ismail, H.Y., Saigal, K., Shen, D.E., Goudas-Salomon, N., Wimalasinghe, R., Zeng, A., Thiel, O.R. et Beaver, M.G. (2024). Contrôle par anticipation automatisé activé par PAT : une application à la fabrication continue d’Apremilast. Org. Process Res. Dev., 28(7), 2844–2853. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00155

Les scientifiques d’Amgen ont mis au point un processus de fabrication en continu pour la dernière étape de la synthèse de l’aprémilast. Ce travail décrit un contrôleur en boucle fermée utilisant deux systèmes ReactIR PAT pour surveiller les concentrations d’aliments entrants. En ajustant le débit d’alimentation en fonction des données en temps réel, le système maintient un rendement optimal pendant la production continue. Cette configuration à l’échelle du laboratoire simule une plate-forme de fabrication et démontre la valeur et les exigences du contrôle en boucle fermée basé sur PAT dans les processus continus.

Réaction en flux continu de réaction hautement exothermique

Cristallisation continue intégrée – Procédé d’agglomération sphérique (CCSA) pour la fabrication intensifiée d’atorvastatine calcique.

Parvaresh, R., Ferdoush, S., Kshirsagar, S., Gonzalez, M. et Nagy, Z.K. (2024). Cristallisation continue intégrée - Procédé d’agglomération sphérique (CCSA) pour la fabrication intensifiée d’atorvastatine calcique. Crystal Growth & Design, 24(12), 5355-5364. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00587

Cet article détaille un système MSMPR continu en deux étapes intégrant la cristallisation continue avec l’agglomération sphérique pour améliorer la cristallisation de l’atorvastatine calcique (ASC). Trois récipients interconnectés effectuent des étapes séquentielles : le premier contient l’ASC/liqueur mère de méthanol, le second cristallise l’ASC et le troisième effectue l’agglomération à l’aide de chlorure d’éthylène. Les sondes FBRM assurent la formation des particules en temps réel et la surveillance de l’agglomération. Le découplage de la nucléation et de la croissance de l’agglomération améliore la taille et la morphologie des particules, améliorant l’efficacité du traitement en aval et permettant l’élimination de certaines étapes comme la granulation. Le processus intensifié permet de personnaliser les propriétés du produit pour une biodisponibilité et une efficacité de traitement maximales.

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Qu’est-ce que la fabrication en continu dans les produits pharmaceutiques ?

La fabrication pharmaceutique continue (PCM) est un processus dans lequel les matières premières entrent en permanence dans une chaîne de production, ce qui permet une production ininterrompue et de haute qualité de produits finis sans temps de retenue. Toutes les étapes de test et de traitement sont effectuées en ligne, ce qui garantit un fonctionnement sans faille.

Quelle est la différence entre la fabrication par lots et la fabrication en continu dans les produits pharmaceutiques ?

La fabrication par lots traite la production pharmaceutique comme une série d’événements distincts et discrets, tandis que la fabrication continue intègre toute la chimie réactionnelle, les tests et le traitement final en ligne dans un processus rationalisé.

Quels sont les avantages de la fabrication pharmaceutique en continu ?

  • Élimine les temps d’attente.
  • Permet de réagir rapidement aux changements du marché.
  • Permet l’exécution de produits chimiques complexes ou dangereux qui sont difficiles dans les processus par lots.
  • Consolide la production au sein d’une seule installation, ce qui réduit les goulets d’étranglement.
  • Réduit les coûts d’exploitation.
  • Permet d’obtenir une qualité supérieure et un rendement amélioré.

Pourquoi l’utilisation de la technologie d’analyse des procédés (PAT) est-elle importante dans le PCM ?

PAT fournit une surveillance et une mesure continues et en temps réel des paramètres de processus critiques (CPP) et des attributs de qualité critiques (CQA). Cela garantit la fiabilité et la stabilité des processus tout en soutenant une stratégie de qualité dès la conception (QbD). Il permet de détecter instantanément les variations de performance, d’identifier leurs sources et d’intervenir de manière proactive, en minimisant les reprises ou les rejets du produit final.

Articles de fabrication en processus continu

  1. Liu, P., Jin, H., Chen, Y., Wang, D., Yan, H., Wu, M., Zhao, F. et Zhu, W. (2024). Technologies analytiques de processus et algorithmes d’auto-optimisation dans la fabrication pharmaceutique continue automatisée, Chinese Chemical Letters, 35, 3, 108877. https://doi.org/10.1016/j.cclet.2023.108877
  2. Bass, T.M., Zell, D., Kelly, S.M., Malig, T.C., Napolitano, J.G., Sirois, L.E., Han, C. et Gosselin, F. (2024). Synthèse évolutive de la 6-chloro-1H-pyrazolo[3,4-b]pyrazine via une cascade de formylation en flux continu /cyclisation de l’hydrazine. Recherche et développement de procédés organiques. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00047
  3. Clarke, A., Panchal, H., Yang, J., Bai, Y. Wu, Y., Sun, J. et Zhou, Z. (2024). Suivre le courant : mise en œuvre d’un nouveau processus continu pour une déprotection sélective de l’acétal. Org. Process Res. Dev., 28, 8, 3094-3107. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00401
  4. Agrawal, S. Rawal, S.H., Reddy, V.R. et Merritt, J.M. (2024). Utilisation de l’automatisation, de l’analyse dynamique d’images et des technologies d’analyse de processus pour permettre des efforts d’ingénierie des particules riches en données à l’interface substance médicamenteuse / produit pharmaceutique : une étude de cas utilisant la lovastatine. Recherche et conception en génie chimique, 205, 578-590. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.04.032
  5. Reid, J., Haer, M., Chen, A., Adams, C., Lin, Y. C., Cronin, J., Yu, Z., Kirkitadze, M. et Yuan, T. (2024). Développement d’un contrôle automatisé des métabolites à l’aide d’une sonde infrarouge moyen pour les bioprocédés et la fabrication de vaccins. Journal de microbiologie industrielle et de biotechnologie, 51. https://doi.org/10.1093/jimb/kuae019
  6. Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J.N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E. et McMullen, J. (2024). Évolution d’un processus de fabrication vert et durable pour Belzutifan : Partie 4 – Applications de la technologie analytique des procédés dans l’hydroxylation biocatalytique hétérogène. Recherche et développement de procédés organiques, 28, 2, 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
  7. Vasilev, M., Gangu, A.S., Gajula, P., Kaetzel, N.D., Natarajan, V., Desai, B., Sirasani, G., Qu, B. et Senanayake, C.H. (2024). Développement de procédés en flux continu pour accéder à la pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine : un RSM pour la synthèse de médicaments antiviraux. Organic Process Research & Development, 28, 5, 1556-1566. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00184
  8. Brown, C.J., McGinty, J., Islam, M.T., Rajoub, N., Arjmandi-Tash, O., Ottoboni, S., Shahid, M., Urwin, S.J., Lee, Y.S., Chong, M.W.S., Papathanasiou, F., Prakash, A.S., Prasad, E., Spence, B., Sefcik, J., Robertson, J. Smith, R., Litster, J.D., J. Price, C.J., Nordon, A., Adjiman, C.S. et Florence, A.J. (2024). Conception intégrée d’un processus continu pour la cristallisation, l’agglomération sphérique et la filtration de la lovastatine. J Pharm innov 19, 9. https://doi.org/10.1007/s12247-024-09815-z
  9. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M. et Sedelmeier, J. (2023). Développement d’une réaction de Grignard en flux continu pour fabriquer un intermédiaire clé de l’ipatasertib. Org. Process Res. Dev. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00235
  10. Lathrop, S.P., Mlinar, L.B., Manjrekar, O.N., Zhou, Y., Harper, K.C., Sacia, E.R., Higgins, M., Bogdan, A.R., Wang, Z., Richter, S.M., Gong, W., Voight, E.A., Henle, J., Diwan, M., Kallemeyn, J.M., Sharland, J.C., Wei, B. et Davies. H.M.L. (2023). Procédé continu pour fabriquer en toute sécurité un aryldiazoacétate et son utilisation directe dans une cyclopropanation énantiosélective catalysée par le dirhodium. Recherche et développement sur les procédés biologiques, 27, 1, 90-104. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00288
  11. Armstrong, C., Miyai, Y., Formosa, A., Kaushik, P., Rogers, L. et Roper, T.D. (2023). Exploitation des principes premiers et des modèles empiriques pour la détection des perturbations dans les synthèses pharmaceutiques continues. J Flow Chem 13, 275 à 291. https://doi.org/10.1007/s41981-023-00266-0
  12. Lagerman, C.E., Marshall, G.D., McDonald, M.A., Harris, P.R., Grover, M.A. et Rousseau, R.W et Bommarius, A.S. (2023). La séparation magnétique du biocatalyseur immobilisé permet une fabrication continue avec une réaction de formation de solides. React. Chem. Eng., 8, 2323-2331. https://doi.org/10.1039/D3RE00214D
  13. Mallia, C.J., McCreanor, N.G., Legg, D.H., Stewart, C.R., Coppock, S., Ashworth, I.W., Le Bars, J., Clarke, A., Clemens, G., Fisk, H., Benson, H., Oke, S., Churchill, T., Hoyle, M., Timms, L., Vare, K., Sims, M. et Knight, S. (2022). Développement et fabrication d’un réarrangement de Curtius en flux continu vers la fabrication à grande échelle de AZD7648. Recherche et développement des procédés organiques, 26(12), 3312-3322. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00316
  14. Sacher, S., Castillo, I., Rehrl, J., Sagmeister, P., Lebl, R., Kruisz, J., Celikovic, S., Sipek, M., Williams, J.D., Kirschneck, D., Kappe, C.O. et Horn, M. (2022). Synthèse automatisée et continue de substances médicamenteuses. Chem. Eng. Res Des., 177, 493-501. https://doi.org/10.1016/j.cherd.2021.10.034
  15. Muhaimin, M., Chaerunisaa, A.Y. et Bodmeier, R. (2021). Analyse granulométrique en temps réel à l’aide de la mesure de réflectance à faisceau focalisé comme outil de technologie d’analyse de processus pour le processus de microencapsulation continue. Sci Rep 11, 19390. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98984-9
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