Alkylačné reakcie

Alkylácia je chemický proces, pri ktorom sa alkylová skupina pripojí k molekule organického substrátu pridaním alebo substitúciou. Alkylová skupina je molekula alkánu, ktorej chýba atóm vodíka. Napríklad metylové skupiny sú najjednoduchšie alkyly a sú výsledkom odstránenia atómu vodíka z metánu. Alkylové skupiny nahrádzajú alebo pridávajú molekuly, ako sú karbokatióny, karboanióny, radikály alebo karbény. Alkylové skupiny sa môžu viazať na množstvo atómov vrátane atómov uhlíka, dusíka a kyslíka v molekulách substrátu. Alkylačné činidlá sú zvyčajne olefíny, alkoholy, sulfátyhalogenidy a rôzne zlúčeniny obsahujúce dusík, ktoré podporujú alkyláciu tým, že umožňujú alkylovým skupinám selektívne sa viazať na molekuly. Alkylácia často vyžaduje katalyzátor. Bežnými alkylačnými katalyzátormi sú kyseliny, ako sú HF alebo_H2SO4. V určitých procesoch sa ako alkylačné katalyzátory používajú zeolity alebo Lewisove kyseliny.

Alkylácia je proces pridávania alkylových skupín do molekuly substrátu a má význam v rôznych aplikáciách:

• V organickej chémii sú alkylačné reakcie bežné. Jednou z často používaných alkylačných reakcií je Friedel-Crafts. Pri tejto reakcii prítomnosť katalyzátora Lewisovej kyseliny, ako je AlCl₃, alkylhalogenid a arylová zlúčenina, tvorí substituovanú aromatickú kruhovú štruktúru.
  
• Pri výrobe benzínu sa alkylácia používa na výrobu vysokooktánového produktu premenou izorafínov a alkénov s nízkou molekulovou hmotnosťou na alkyláty.
  
• V lekárskych aplikáciách sú triedou liečby rakoviny alkylačné antineoplastické látky, v ktorých je DNA metylovaná, čo spôsobuje poškodenie rakovinových buniek a inhibuje rast.  

V ropnom priemysle sú alkylačné jednotky veľké chemické reakčné nádoby a súvisiaca technológia. Proces alkylácie produkuje alkyláty z propylénu, butylénu a izobutánu (t. j. alkylačné olefíny za vzniku uhľovodíkov s dlhším rozvetveným reťazcom). Alkylát je zmes vysokooktánových uhľovodíkov, ktorá sa mieša do benzínu, aby sa zlepšil výkon a jazdné vlastnosti. Plynná surovina pre reakciu pochádza z procesu rafinácie ropy (t. j. plyny sa recyklujú). V alkylačnej jednotke sa reaktančné plyny natlakujú, skvapalnia a zmiešajú s kyslým katalyzátorom, ktorým je buď HF alebo_H2SO4. V inom alkylačnom procese sa ako katalyzátor používa pevný zeolit. Účelom katalyzátora je dosiahnuť alkyláciu pri nižšej teplote aj tlakoch a v závislosti od použitého katalyzátora sa upravuje pomer reaktantov. Produkty reakcie sa posielajú do separačnej nádoby, kde sa katalyzátor kvapalnej kyseliny usadí na dne, odtiahne sa a recykluje späť do alkylačného reaktora. Po ošetrení žieravinou, aby sa neutralizovala zvyšná kyselina, sa vrchná vrstva uhľovodíka prenesie do frakcionátora, aby sa oddelili rôzne zložky produktu, ktoré zahŕňajú propán, bután a alkylát. 

Prevádzkové podmienky alkylačnej jednotky vrátane teploty, tlaku, miešania a pomeru bután/olefín sú kritické. Okrem toho typ olefínu prítomného v surovine (propylén, butén, i-butylén, pentén) ovplyvňuje oktánovú kvalitu alkylátového produktu (RON/MON). 

Alkylačné reakcie môžu byť buď nukleofilné alebo elektrofilné a vyskytujú sa adíciou alebo substitúciou. Alkylácia ľahko vytvorí uhlíkové väzby medzi atómami dusíka, fosforu, kyslíka a síry v organických zlúčeninách.

Niekoľko príkladov:

• Alkylácia aldehydu alebo ketónu za vzniku väzieb C-C (Grignardova reakcia)
• Väzbová reakcia alkylhalidu a organokovu za vzniku väzby C-C (Wurtzova reakcia)
• Alkylácia aromatických kruhov prostredníctvom alkylhalogenidu (Friedel-Craftsova alkylačná reakcia)
• Alkylácia alkylhalogenidov (Suzukiho krížová väzbová reakcia)
• Kyseliny tvoria estery reakciou s diazozlúčeninami 
• Alkoholy tvoria étery s diazozlúčeninami alebo alkylhalogenidmi
• Étery vznikajú reakciou alkoxidu s alkylhalogenidom
• Alkylácia dusíkových heterocyklov alkylhalogenidom
• Alkylácia primárnych amínov za vzniku kvartérneho amónneho katiónu
• Alkylácia tiolov na tioétery
• Alkylácia fosfínov na fosfóniové soli
• Aminoalkylácia ketónu za vzniku beta-aminoketónu (Mannichova báza)
• Alkylácia ftalamidu s alkylhalogenidmi za vzniku primárnych amínov (Gabrielova syntéza)

Ropný priemysel sa spolieha na alkylačné reakcie ako východiskové body pre moderné spotrebné výrobky. Jedným z produktov rafinácie ropy je benzén, ktorý sa pripravuje "krakovaním". Pri vysokých teplotách sa olej odparuje, aby sa získal surový pyrolýzny plyn, z ktorého sa benzén extrahuje a oddeľuje od ostatných zlúčenín. Benzén sa premieňa na kumén alkyláciou s propylénom a na etylbenzén alkyláciou s etylénom. Kumén a etylbenzén sú východiskové chemikálie na výrobu širokej škály komerčných polymérov, náterov, lepidiel, živíc atď.

Alkylácia je dôležitou reakciou pre výrobu palív z ropy. Proces alkylácie produkuje alkyláty z propylénu, butylénu a izobutánu (t. j. alkylujúce olefíny za vzniku uhľovodíkov s dlhším rozvetveným reťazcom). Plynná surovina pre alkylačnú reakciu pochádza z procesu rafinácie ropy (t. j. plyny sa recyklujú). Samotný alkylát je zmes vysokooktánových uhľovodíkov, ktorá sa mieša do benzínu na zlepšenie výkonu a jazdných vlastností. 

DNA obsahuje štyri primárne bázy. Metylalkylácia adenínu a guanínu na atóme dusíka a guanínu na atóme kyslíka sa môže ľahko vyskytnúť pri alkylačných chemikáliách, ako je metyl-nitrozamín a dimetylsulfát. Ak tieto chyby nie sú opravené procesmi opravy DNA, môže nasledovať bunková mutácia. V medicíne sa alkylácia DNA využíva vo výhodu pri liečbe rakoviny. Alkylačné chemikálie ovplyvňujú replikáciu DNA, a preto môžu spôsobiť smrť buniek. Tento účinok je obzvlášť výrazný v rýchlo sa deliacich bunkách, ako sa vyskytuje pri rakovine.

V chemoterapii sa používa množstvo alkylačných chemikálií, vrátane dusíkatých horčic, nitrozomočoviny, alkylsulfonátov, triazínov a etylenimínov. Alkylačné chemoterapie sa používajú už roky a môžu byť účinné pri mnohých typoch rakoviny. Pretože sú však postihnuté všetky bunky, vedľajšie účinky môžu byť závažné. Cieľom pri používaní týchto starších alkylačných neoplastických činidiel je starostlivo titrovať dávkovanie, aby sa zabezpečilo, že rakovinové bunky sú najviac postihnuté, a zároveň minimalizovať poškodenie nerakovinových buniek.  

V tomto webinári na požiadanie Kevin Stone diskutuje o tom, ako spoločnosť Merck & Co., Inc. využíva nástroje na snímanie odtlačkov prstov pri vývoji alkylačnej reakcie. Konečná chemická transformácia v syntéze doravirínu (liek NNRTI určený na liečbu HIV) je alkylačná reakcia s kľúčovými procesnými premennými a interakciami, ktoré v minulosti produkovali vysokú citlivosť na reakčný výkon. Teraz experimentovanie s vysokou priepustnosťou a dátovo náročné nástroje PAT charakterizujú a optimalizujú túto reakciu pre lepší výkon. Veľké súbory údajov sa vytvárajú s cieľom:

• Meranie kinetiky reakcie
• Vytváranie modelov
• Definujte ideálne prevádzkové parametre na zníženie tvorby nečistôt a variability procesu

Alkylácie v organickej chémii zahŕňajú mnoho reakčných tried, mechanizmov a reakčných podmienok, ktoré si vyžadujú, aby boli riadiace parametre reaktora a analytické schopnosti rovnako všestranné. Výťažok a selektivita reakcie je funkciou substrátu, alkylačného činidla a reakčných premenných. Táto kombinácia požiadaviek robí z potreby analýzy in situ a presnej kontroly premenných dôležitý cieľ pri optimalizácii alkylačných reakcií.

Dôkladné pochopenie kinetiky, termodynamiky a vplyvu reakčných premenných na alkylácie je potrebné pre vývoj reakcie, rozšírenie, bezpečnosť a dosiahnutie špecifikácií konečného produktu:

• Chemické reaktory a reakčné kalorimetre zohrávajú dôležitú úlohu pri zabezpečovaní dobrého pochopenia reakčnej energetiky a adekvátneho modelovania vplyvu premenných na výkon reakcie.
• In-situ FTIR a Ramanove spektrometre sú užitočné na sledovanie a monitorovanie kľúčových reakčných druhov, pričom poskytujú kinetické aj mechanistické informácie.
• Ak sa vyžaduje offline analýza reakčných vzoriek, EasySampler umožňuje plne automatizovaný odber vzoriek na mieste.

Tieto tri technológie in situ používané v spojení s automatizovanými reaktormi poskytujú chemikovi dôkladné pochopenie toho, ako reakčné podmienky a premenné súvisia s celkovým reakčným výkonom.

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, SS, Higman, CS, Hein, JE a Sammis, GM (2018). 1,1-dihydrofluóralkylácia amínov v jednom hrnci pomocou sulfurylfluoridu. Časopis Americkej chemickej spoločnosti, 140(48), 16464–16468.

Autori uvádzajú novú metódu dihydrofluóralkylácie širokého spektra primárnych a sekundárnych amínov, ako aj určitých dlhších, lineárnych dihydrofluóralkoholov, ako je pentafluórpropanol a heptafluórobutanol. Na dosiahnutie tohto cieľa používajú bežnú komoditnú chemikáliu, sulfurylfluorid (_SO2F2) a prebublávajú plyn cez roztok obsahujúci amín, 1,1-dihydrofluóralkohol a diizopropyletylamín. Táto reakcia v jednom hrnci viedla k 40 – 80 % výťažkom 1,1-dihydrofluóralkylovaných amínov a ukázalo sa, že je výhodnejšia vo vzťahu k iným fluóralkylačným činidlám.  

ReactIR sa použil na sledovanie reakcie trifluóretylsulfátu s morfolínom za vzniku fluóretylamínového produktu. Bolo to prvýkrát, čo bol fluórsulfát použitý ako amínové alkylačné činidlo. Autori tiež použili ReactIR na ďalšie pochopenie kinetiky zapojenej do reakcie SO₂F₂ s morfolínom za vzniku fluórsulfamidu. ReactIR ukázal, že reakcia SO₂F₂ trifluóretanolom je rýchlejšia ako fluóralkylácia morfolínu, čo umožňuje in-situ akumuláciu trifluóretylfluorosulfátu.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Katalytická selénom podporovaná intermolekulárna friedel-remeselná alkylácia s jednoduchými alkénmi. Org. Lett., 18(5), 912-915.

Použitím N-fenylselenoftalamidu (NPSP) na poskytnutie selénu a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu (TMSOTf) ako katalyzátora autori uvádzajú vývoj novej metódy fluór-uhlíková alkylacia. Syntéza tvoriaca väzby C-C má vysokú regioselektivitu a diastereoselektivitu. Reakciou sa získajú 1,1-diarylsubstituované alkény s chirálnymi uhľovodíkmi s arylovou časťou na stereogénnom atóme uhlíka, keď sa použije chirálne selénové činidlo.

Technológia ReactIR bola použitá na podporu navrhovaného mechanizmu reakcie. In-situ IR experimenty ukázali prítomnosť pásu 1067 ^cm-1 , ktorý bol priradený vedľajšiemu produktu ftalimidu, a pásu 1033 ^cm-1 , ktorý bol priradený k O-Si silylenoléterového medziproduktu. Navrhovaný mechanizmus naznačuje, že TMSOTf aktivuje NPSP za vzniku medziproduktu episeléniového iónu z alkénov.

• Athavale, SV, Simon, A., Houk, KN a Dánsko, SE (2020). Demystifikácia autokatalytického správania Soaiovej reakcie zosilňujúceho asymetriu prostredníctvom štrukturálnych, mechanistických a výpočtových štúdií. Prírodná chémia, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Bream, R.N., Hulcoop, D.G., Gooding, S.J., Watson, S.A & Blore, C. (2012).  Vývoj selektívnej náhražky Friedel−Crafts Alkylation: Bezpečné prevádzkové podmienky prostredníctvom mechanistického porozumenia.  Org. Proces Res. Dev. 16., 12., 2043–2050. https://doi.org/10.1021/op300257z
• Caille, S, Allgeier, AM, Bernard, C., Correll, TL a kol. (2019). Vývoj továrenského procesu pre Omecamtiv mecarbil, nový srdcový aktivátor myozínu. Org. Proces Res. Dev., 23, 8, 1558–1567. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00200
• Du, F., Zhou, Q., Sun, W., et al. (2020). Inhibítory EZH2 na báze 5-hydroxyindolu zostavené kondenzáciou katalyzovanou TCCA a Nenitzescuovými reakciami. Molekuly 2020, 25(9), 2059;  https://doi.org/10.3390/molecules25092059
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, SS, Higman, CS, Hein, JE a Sammis, GM (2018). 1,1-dihydrofluóralkylácia amínov v jednom hrnci pomocou sulfurylfluoridu. Časopis Americkej chemickej spoločnosti, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Vplyv Al aktivátorov na štruktúru a katalytický výkon Cr katalyzátorov pri homogénnej etylénovej oligomerizácii – multitechnika in situ/operando štúdia. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, SK, Shields, BJ, Tekle-Smith, MA, Zacuto, MJ a Doyle, AG (2020). Metylácia (hetero)arylchloridov katalyzovaná niklom/fotoredoxom pomocou trimetylortoformátu ako zdroja metylových radikálov. Časopis Americkej chemickej spoločnosti, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Majia, B. (2019). Stereoselektívne alkylácie typu Friedel-craft spúšťané haliraniom, tiiraniom a seleniraniom na polyénové cyklizácie. Pokročilá syntéza a katalýza, 361,15, 3453-3489. https://doi.org/10.1002/adsc.201900028.
• Niemczak, M., Sobiech, Ł. & Grzanka, M. (2020).  Herbicídne iónové kvapaliny na báze jodosulfurón-metylu obsahujúce katión alkylbetainátu ako nové účinné látky so zníženým vplyvom na životné prostredie a vynikajúcou účinnosťou. Časopis poľnohospodárskej a potravinárskej chémie, 68, 47, 13661–13671. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.0c05850
• Parada, CM, Yang, B., Campbell, CG & Storey, RF (2020). Syntéza, charakterizácia a fotopolymerizácia polyizobutylénových makromérov (met)akrylátových funkcií produkovaných štiepením/alkyláciou butylového kaučuku.  Časopis polymérnej vedy, 1–16. DOI: 10.1002/pol.20200524
• Sugiyama, M., Akiyama, M., Nishiyama, K., Okazoe, T & Nozaki, K. (2020). Syntéza fluórovaných dialkyluhličitanov z oxidu uhličitého ako karbonylového zdroja
• ChemSusChem, 13, 1775. https://doi.org/10.1002/cssc.202000090
• Turguła, A., Stęsik, K., Materna, K., Klejdysz, T. a kol. (2020). Iónové kvapaliny tretej generácie s N-alkylovanými 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánovými katiónmi a pelargonátovými aniónmi.RSC Advances., 10, 8653-8663. DOI:10.1039/D0RA00766H
• Wernik, M., Poechlauer, P, Schmoelzer, C., Dallinger, D. & Kappe, C.O. (2019). Návrh a optimalizácia kaskády kontinuálneho miešaného tankového reaktora na výrobu membránového diazometánu: syntéza α-chlórketónov. Org. Proces Res. Dev. 23, 1359−1368. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00115
• Wu, G., Liu, Y., Liu, G., Hu, R. & Gao,G. (2021). Úloha aromatických látok pri izobutánovej alkylácii chlórhlinitanových iónových kvapalín: Poznatky z interakcie aromatických a iónov. Časopis katalýzy, 396, 54-64