Grignard-reakció mechanizmusai

A Grignard-reakcióban az alkil-, aril-, vinil-magnézium-halogenid vegyületek reakcióba lépnek olyan molekulákkal, amelyek polarizált kötésekkel rendelkeznek, beleértve a ketonokat, észtereket, aldehideket, szerves savakat, nitrileket és amidokat. Ezek a szerves magnézium-halogenid vegyületek, az úgynevezett Grignard-reagensek, olyan nukleofilek, amelyek például karbonilkötésekben támadják meg az elektrofil szénatomot. A Grignard-reakciók fontosak, mivel képesek szén-szén kötéseket képezni.

A Grignard reagensek erős bázisok, és reakcióba lépnek a protikus vegyületekkel, ami rendkívül értékes eszközökké teszi őket a szerves szintézishez. Például a szerves magnézium-halogenidek hozzáadódnak egy keton vagy aldehid karbonilkötéséhez, adduktot képezve, amelyet aztán hidrolizálnak, és alkoholt képeznek. Több száz különböző alkoholt szintetizáltak a Grignard-reakció során. 

A Grignard-reakció értékét nem lehet túlbecsülni. Általánosságban elmondható, hogy a Grignard-reakciók a szerves kémia egyik legjobb módszerét jelentik a C-C kötések létrehozására és az alkilláncok összekapcsolására. Például a Grignard-reagenseket gyakran használják aldehidek és ketonok alkilezésére. Kevés olyan reagens áll a vegyész rendelkezésére, amely olyan hatékony, mint a Grignardok a C-C kötés kialakításában.

A szén elektronegatívabb, mint a magnézium, és a Grignard régensekben a fém-szén kötés meglehetősen ionos. Ezek a karbanionok meglehetősen nukleofilek, és könnyen reagálnak elektrofil csoportokkal, például karbonilrészekkel. Így a Grignard-reagensek formaldehiddel reakcióba lépve primer alkoholokat képeznek, aldehidekkel másodlagos alkoholokat és ketonokat képeznek, az észterek és savas halogenidek pedig tercier alkoholokat képeznek.

Különböző szerves vegyületek reakciói Grignard-reagensekkel aminokat, ketonokat, nitrileket, tiolokat, aldehideket stb. eredményeznek. A Grignard-reagensek különféle halogenidekkel reagálva szén-heteroatom kötéseket képezhetnek.

A Grignard-képződés exoterm jellege, valamint a Grignard-reagensek általános reakcióképessége miatt ezek szintézise különösen veszélyes lehet. Ennek ellenére a Grignard-reagensek képződését és az azt követő Grignard-reakciókat széles körben használják finom kémiai és gyógyszerészeti vegyületek előállításában.

A Grignard-reagens szintézisének változó indukciós periódusa lehet, amely egy autokatalitikus folyamathoz kapcsolódik, amely felgyorsítja a gyökök képződését a magnéziumfémen. Bár a reakció lassan indulhat el, mivel a magnéziumgyökök száma gyorsan növekszik, a reakció gyorsan előrehaladhat egyidejű jelentős hőfelszabadulással. Ha nem megfelelően kontrollálják, az indukciós periódus és a gyors iniciáció elszabadult reakciót eredményezhet. A változékonyság és a túl hosszú indukciós periódus gyakran az oldatban lévő nyomszennyeződések jelenlétének vagy a magnézium felületén lévő oxidréteg által okozott passzivitásnak köszönhető. A szerves halogén túladagolása ebben az időszakban súlyosbítja a reakció veszélyes jellegét a megkezdéskor.

A reagens és a reagens tisztaságával, a képződött Grignard-reagens típusával és a reakcióváltozókkal kapcsolatos kérdéseket gondosan meg kell érteni és ellenőrizni kell. Emiatt a vegyészek és a mérnökök az RC1mx reakciókaloriméterhez fordultak a Grignard-reakciók exoterm jellegének mérésére, a ReactIR-hez pedig a szerves halogenidkoncentráció adagolásának nyomon követésére és a Grignard-reagens képződésének nyomon követésére.  A hő- és tömegmérleg-monitorozás online alkalmazása feltárja a reakcióváltozók és a reakcióteljesítmény közötti kapcsolatot, a Grignard-reagens szintézis biztonságának biztosítása.

A gyógyszeripar egyre inkább felkarolja a folyamatos áramlású kémiát, akár alternatívaként, akár a hagyományos szakaszszintézisekkel együtt. Az áramlási kémia előnyei jól ismertek. A legfontosabb előnyök közé tartozik a reakciók veszélyeinek csökkentése, mivel egy adott időpontban csak kis mennyiségű energetikai anyag képződik vagy kerül felhasználásra. Az áramlási készülék nagy felülete miatt a hőmérséklet és különösen az exotermek kiváló szabályozása is lehetővé válik. Ezen okok miatt az áramlási kémia alkalmazása a Grignard-reagensek szintézisében, és ezeknek a reagenseknek a szerves szintézisek széles skálájára történő alkalmazása jelentősen bővül. Az optimalizált FTIR-ATR áramlási cellával felszerelt ReactIR-en keresztüli inline FTIR spektroszkópiát gyakran használják az áramlási szintézisekben a Grignard-reagens képződésének és/vagy a Grignard-reakciók végtermékének megfigyelésére.

Például egy nemrégiben megjelent cikk egy olyan API folyamatának újratervezését ismertette, amely folyamatos áramlási stratégiát használt, ami számos előnnyel járt a meglévő kötegelt folyamattal szemben. Az előnyök közé tartozott a kevesebb szintetikus lépés, az alacsonyabb energiafogyasztás és a kevesebb nyersanyag-felhasználás. Az egyik legfontosabb lépés a kezdeti lépés folyamatos áramlási módszerének kidolgozása volt, a 10,10-dimetil-antrón (10,10DMA) és a 3-(N,N-dimetil-amino)propil-magnézium-klorid közötti Grignard-hozzáadás, ami magnézium-alkoxid képződését eredményezte. Az első reaktortekercs után egy ReactIR áramlási cellát helyeztek el, hogy figyelemmel kísérjék a teljes reakciósorozat Grignard-lépését, konkrétan nyomon követve a 10,10DMA kiindulási anyag karbonilcsoportját az idő függvényében, hogy biztosítsák a teljes átalakulást.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "A Grignard-alapú gyógyszerhatóanyag (API) szakaszszintézisének újratervezése áramlási folyamatra a melitracén HCl előállításához", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR spektrométerek

• A Grignard-reakció előrehaladásának valós idejű nyomon követése; kövesse a reagenseket, reagenseket, intermediereket, termékeket és melléktermékeket
• A Grignard-reagensek biztonságosabb előállítása; Kezdeményezés, átalakítás, felhalmozás, leállás, végpont nyomon követése
• Kulcsfontosságú kinetikus és mechanisztikus információk megszerzése
• A Grignard-reagensszintézis és a Grignard-reakciók valós idejű monitorozása folyamatos áramlási folyamatokban

Kémiai szintézisreaktorok és reakciókalorimetria

• Precíz, automatizált vezérlés a reakcióparaméterek teszteléséhez és optimalizálásához
• Mérje meg a hőáramlást a Grignard-reagens előállítása és a Grignard-reakció során a biztonság és az optimalizált reakcióteljesítmény biztosítása érdekében
• Fejlesztési és biztonságos növekedési erőfeszítések támogatása

• A szerves halogén reagens in situ átalakításának és a Grignard-reagens képződésének nyomon követése
• A nem reagált szerves halogenid felhalmozódásának monitorozása és ellenőrzése az elakadás és az elszabadult reakció minimalizálása érdekében
• Szüntesse meg a megragadó mintavételt; Mérje meg a reakciófajokat in situ a káros levegő és nedvesség bejutásának minimalizálása érdekében
• Valós idejű trendprofilok kidolgozása a kulcsfontosságú reakciófajokhoz: reagensek, intermedierek, termékek, melléktermékek a Grignard-reakciókban
• Adatgazdag információk beszerzése a hagyományos kinetikai elemzéshez vagy a reakció előrehaladási kinetikai elemzési (RPKA) módszereihez
• Tesztelje a reakcióváltozók teljesítményre gyakorolt hatását

Egy tipikus Grignard-reagensszintézis során a reaktort először Mg fémesztergálással töltik fel THF-ben. Hozzáadunk egy kis adag szerves halogént (R-X), és a keveréket visszafolyósítjuk. A Grignard-reagens képződése lassú lehet, de amint a reakció megkezdődik, amint azt az exoterm hőmérséklet-emelkedés jelzi, a fennmaradó R-X-et hozzáadjuk.

Mivel az exoterm kimutatása reflux körülmények között nehéz lehet, in situ FTIR spektroszkópiát alkalmazunk a szerves halogenid koncentrációjának és a Grignard-reagens képződésének monitorozására. A reakció beindításának pontját és a Grignard-reagens későbbi képződését folyamatosan mérik a reakció során.

A relatív R-MgBr koncentrációs tendencia az aril-halogenid két kezdeti hozzáadását mutatja. A kezdeményezés csak két órával a reakció után következik be, és a ReactIR által biztosított folyamatos, valós idejű információ biztosítja az aril-halogenid kezelhető felhalmozódását.

• A reagensek vagy az energia felhalmozódása, amely egyértelműen érthető az adatvezérelt döntések nagy léptékű meghozatalához
• Biztosítson elegendő hűtést nagy léptékben, hogy elkerülje a hőmérséklet emelkedését, majd az elszabadult reakciót
• A késleltetett vagy automatikusan katalizált reakciók hatásának megértése
• Nyomás- és gázalakulások figyelése
• Hő- és tömegátadás nyomon követése

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Teleszkópos Knochel-Hauser/Kumada-Corriu csatolási stratégia funkcionalizált aromás heterociklusokhoz", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Folyamatos áramlású szerves kémia: sikerek és buktatók a jelenlegi társadalmi kihívásokkal való kapcsolódási ponton", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Folyamattervezési módszertan a fémorganikus kémiához folyamatos áramlású rendszerekben", Tetraéder, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "A Grignard-alapú gyógyszerhatóanyag (API) szakaszszintézisének újratervezése áramlási folyamatra a melitracén HCl előállításához", Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Palbociclib kereskedelmi gyártási folyamatfejlesztés. I. rész: A regioszelektivitás szabályozása Grignard-közvetített SNAr-csatolásban", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., "Folyamatfejlesztés és -vezérlés a legújabb új FBRM-mel, PVM-mel és IR-rel", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), pp 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Aryl-magnézium reagensek folyamatos előkészítése áramlásban inline IR monitorozással", Org. Process Res. Dev., 2012, 16 (5), pp 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "A folyamatbiztonság és a Grignard-reakciók hatékonyságának javítása valós idejű monitorozással", Org. Process Res. Dev., 2007, 11, 1135-1140. o.

A Grignard-reagens szintézisének IR monitorozással és reakciókalorimetriával történő vizsgálata jelentős betekintést nyújt e fontos reagensek biztonságos előállításába. Az egyik legkorábbi példában David am Ende és kollégái a Pfizernél bemutatták ezeknek a technikáknak az értékét a Grignard-reagensszintézis növelésének veszélyeinek csökkentésében.

A beindítás az a kulcsfontosságú szakasz, amelyet gondosan figyelemmel kell kísérni a szerves halogenid felhalmozódásának megakadályozása és az elszabadult reakció esélyének csökkentése érdekében. Egy termelési méretű reaktorban ezt nehéz megállapítani. Ennek modellezéséhez egy RC-1 reakciókaloriméterbe helyezett ReactIR szondát használtak az aril-halogenid reagenshez és a Grignard-reagenshez kapcsolódó IR spektrum specifikus csúcsainak nyomon követésére. A reakció akkor indult el, amikor az aril-halogenid reagens IR-csúcsa csökkent, és a Grignard-reagenshez kapcsolódó csúcs nőtt. Ennél a kémiánál jól kontrollált reakció következett be, ha a teljes aril-halogenid töltés 5 %-át hozzáadták, megvárták a behatolást, amint azt az IR adatok is bizonyítják, majd hozzáadták a többi aril-halogenidet. Az aril-halogenid koncentrációját a reakció után folyamatosan nyomon követték, hogy minimalizálják a reakciózavarok, például az elakadás esélyét.

Az infravörös monitorozással párhuzamosan a Grignard-reagensképződés hőáramlási kalorimetriáját monitoroztuk. Miután a magnézium-fordulatokat THF-ben visszahozták, 3 perc alatt hozzáadták az 5%-os aril-halogenid töltetet. A felszabaduló hő -89 kcal/mol aril-halogenid volt, a maximális hőáram 45 W vagy 140 W/L volt, amelyet a visszafolyós kondenzátor távolított el. A behatolás megkezdése után 1 óra alatt hozzáadtuk a maradék arilhalogenidot, és a felszabadult hő -87 kcal/mol magnézium volt. A teljes hőmérséklet-emelkedést 167 °C-ra becsülték. A második kísérletet egy órán keresztül állandó adagolással végeztük, és nem vártuk meg a megkezdést. Ebben az esetben a beindításból származó hőáramlás nagyon magas, 550 W/L volt.

Az RC1 reakciókalorimetriás adatok bizonyították az aril-halogenid gondos adagolásának és monitorozásának fontosságát a hőfelszabadulás és az általános veszély csökkentése szempontjából. Ez a munka bemutatja az in situ FTIR fontosságát és képességét az aril-halogenid felhalmozódásának valós idejű nyomon követésére a megkezdés előtt, az intiáció kezdete, majd az aril-halogenid koncentrációjának a megkezdés utáni nyomon követésének eszközeként.

Grignard-reagensek előállítása: FTIR és kalorimetrikus vizsgálat a biztonságos méretnöveléshez, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria és Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Központi kutatás, folyamatkutatás és fejlesztés, Eastern Point Road, Groton, U.S.A. Organic Process Research & Development 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/op9901801

Ez a kutatás az aromás nukleofil szubsztitúciós reakció optimalizált útvonalának kifejlesztésére összpontosít, amely az aminopiridin (3) és a klórpirimidin (7) összekapcsolására irányul. A reakció terméke fontos köztes vegyület a Palbociklib gyógyszer teljes szintézisében.

A kutatás a két reagens összekapcsolásának különböző megközelítéseit vizsgálta, és útfüggő mechanizmusokat feltételezett. A klinikai gyártási út kifejlesztése magában foglalta az erős bázis, a LiHMDS összekapcsolását. Bár a hozamok elfogadhatóak voltak, az aminopiridin intermedier 2+ ekvivalensére vonatkozó követelmény nem volt ideális. Továbbá egy jelentős szennyeződés keletkezett ezzel a reakcióval, amelyről kiderült, hogy a termékmolekula dimerje. A Grignard bázissal, az i-PrMgCl-lel való összekapcsolás jó hozamot eredményezett a dimer képződése nélkül.

In situ Az FTIR mérések betekintést nyújtottak mind a LiHMDS, mind az i-PrMgCl (Grignard) csatolási reakciók kinetikájába és mechanizmusába. A LiHMDS csatolási reakcióban végzett ReactIR mérések egy imino intermedier képződését is feltárták, amelyről feltételezték, hogy belső átrendeződésen megy keresztül, és létrehozza a termékmolekulát. Ezt az iminóvegyületet in situ FTIR nem figyelte meg a Grignard-csatolási reakcióban.

Duan, S., Place,D.,Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Palbociclib kereskedelmi gyártási folyamatfejlesztés. I. rész: A regioszelektivitás szabályozása Grignard-közvetített SNAr-csatolásban", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070