C-H aktiválási reakciók

A CH kötés aktiválása olyan mechanisztikus folyamatok sorozata, amelyek során szerves vegyületekben stabil szén-hidrogén kötések hasadnak. A cél ezen molekulák funkcionalizálásának lehetővé tétele, ami összetettebb köztes vagy termékvegyületek szintéziséhez vezet, amelyek gyakran tartalmaznak C-0, C-C és C-N kötéseket. A CH kötés hasításának képessége lehetővé teszi az olcsó alapanyagmolekulák kereskedelmileg értékes molekulákká történő átalakítását. Az irányított C-H aktiválás lehetővé teszi a szelektivitást és a specificitást a gyógyszerészeti és finomkémiai alkalmazásokban fontos összetettebb molekulák szintézisében.

Számos mechanizmus létezik a CH kötések aktiválására, beleértve az oxidatív addíciót, a σ-kötés metatézist, az elektrofil szubsztitúciót stb. Definíció szerint a CH aktiválása katalitikus mechanizmusokon keresztül történik.  Például a CH aktiválása akkor következik be, ha átmeneti fémeket, például Pt, Rh, Ir stb. katalitikus oxidatív addíciós reakciókban használják. A szubsztrát szénhidrogén molekulán lévő szénatomhoz kapcsolódó proton koordinálódik az átmeneti fémmel, és közbenső fémorganikus fajt képez. Ez az intermedier más fajokkal reagálva funkcionalizált szénkötést képezhet. A C-H hasítás és funkcionalizálás sztöchiometrikusan folytatódhat, például Friedel-Craft kémia alkalmazásával elektrofil aromás szubsztitúcióval. A szubsztrátmolekulák átmeneti fémeken keresztüli CH aktiválása/borilációja különösen hasznos a C-B kötések létrehozásához.  A szerves bórvegyületeket keresztcsatolási reakciókban használják, ami fontossá teszi őket a C-C kötések kialakulásában.   

A biokatalitikus és elektrokatalitikus reakciókat, valamint a hibrid technikákat, például a fotobiokatalízist és a fotoelektrokatalízist egyre gyakrabban használják a CH-kötések aktiválására. Ez összefügg a C-H enyhébb körülmények közötti aktiválása iránti érdeklődéssel és a Földön bővelkedő fémkatalizátorok felhasználásával a kémiai szintézis fenntarthatóbb megközelítéseihez.  Ezenkívül a C-H aktiválása enyhébb körülmények között lehetővé teszi olyan molekuláris funkcionalitás szintézisét, amely nem tolerálja a termikus kemotalízis keményebb reakciókörülményeit.

A C-H kötések aktiválása és funkcionalizálása intenzív érdeklődésre tart számot a szerves szintézisben, és intenzíven kutatják a C-H kötések aktiválását lehetővé tevő katalizátorok kifejlesztését is.  Ennek a munkának a mozgatórugója, hogy a C-H aktiválás lehetővé teszi a viszonylag egyszerű szénhidrogének hatékony átalakítását összetettebb molekulákká.  A reakciók potenciálisan enyhébb körülmények között is végrehajthatók kevésbé mérgező vagy drága reagensekkel, és fokozódik a funkciós csoport helyzeti szelektivitása.  Ezek az előnyök kívánatossá teszik a CH aktiválását a C-C kötések kialakulásához, összehasonlítva a klasszikusabb módszerekkel, például a keresztcsatolási reakciókkal.

A C-H aktiválást végrehajtó katalizátorok kifejlesztése átíveli az átmeneti fémeket, és az oxidációs állapot, a kapcsolódó ligandumok és az elektronok rendelkezésre állása meghatározza a mechanizmust és az útvonalakat.   Például a magas vegyértékű fémek, mint például a Pd(II), Rh(III), Ir(III), Ru(II) elektrofil útvonalakon reagálnak,  míg az alacsony vegyértékű, elektronban gazdag fémek, mint például az Rh(I) vagy az Ir(I) oxidatív addícióval haladnak a C-H aktiválási reakciókban.   Az irányított C-H aktiváció specifikus célokat céloz meg CH kötések, és egy példában felhasználhatók az aromás szénhidrogének ortofémezésében és funkcionalizálásában. Függetlenül attól, hogy egy fématom kelátos vagy koordinált, működteti a funkcionális csoportok helyzeti szelektivitását. 

Ha általánosságban a C-H funkcionalizációt vizsgáljuk, a Friedel-Crafts reakciók és más alkilezési és arilációs reakciók a C-H kötések funkcionalizálódását eredményezik.  A fémezési reakciók gyakran C-H aktiválással járnak a C-M kötések kialakulásában.  A számos keresztcsatolási reakció funkcionalizálja a C-H kötéseket és a Suzuki-Miyaura csatolásban, a C-H aktiválását/fémezését C-B kötés  kialakításához használják a szükséges szerves bór reagensek kifejlesztéséhez. További fontos CH aktivációs/fémezési reakciók közé tartozik a C-Li kötés kialakulása a litiációs reakciókban. 

A katalitikus reakciók mérlegelésekor számos változó befolyásolhatja a kívánt eredményt.  A felhasznált katalitikus fémektől, ligandumoktól, reagensektől és reagensektől függően a hőmérséklet, a nyomás, a keverés és az adagolási sebesség mind kritikus fontosságúak az eredmény szempontjából.  Ennek eredményeként aktívan folytatják a katalitikus reakciók kinetikájának, mechanizmusának és termodinamikájának vizsgálatát, valamint a katalitikus ciklus posztulálását. Ennek eléréséhez a reakcióváltozók gondos ellenőrzésére és a kulcsfajok tényleges reakciókörülmények közötti nyomon követésére van szükség. 

A CH kötés aktiválását alkalmazó kémiai szintézisek a kémia egyik legtöbbet kutatott területét képviselik.  A C-H aktivációs reakciók egyre bővülő köre és a szénkötések kapcsolódó funkcionalizálása a katalitikus folyamatok kinetikájának, mechanizmusának és útjainak mélyreható megértésének közvetlen eredménye.

Ezekhez a mérésekhez kiváló minőségű adatok megszerzéséhez az alapvető reakcióparaméterek/változók pontos és pontos ellenőrzésére van szükség, beleértve a hőmérsékletet, a nyomást, a reagens adagolási sebességét és a keverési sebességet. Ehhez az EasyMax és OptiMax automatizált  vegyi reaktorokat tudományos és ipari laboratóriumokban használják. Az EasyMax képességet nemrégiben kibővítették, hogy lehetővé tegye a hőmérséklet pontos szabályozását akár -78 °C-ig - még felügyelet nélkül is, kibővítve a tervezési teret a C-H aktiválás típusú reakciók számára. Az EasyMax felszerelhető kalorimetriás képességgel (EasyMax HFCal) a reakció termodinamikai tulajdonságainak mérésére és biztonsági megfontolásokra.

A kiváló reaktorvezérlés által nyújtott biztosíték elősegíti a reagenseket, reagenseket, katalizátorfajokat, katalizátor-ligandumokat, tranziens intermediereket és melléktermék-szennyeződéseket tartalmazó reakciófajok mérési pontosságába vetett bizalmat.  Ezeknek a reakciófajoknak az in situ, valós idejű nyomon követéséből származó adatgazdag kísérletek felgyorsítják a kinetikai paraméterek fejlesztését és támogatják a javasolt reakciómechanizmusokat, beleértve a katalitikus ciklusokat is.   Amint azt a kémiai szakirodalom bizonyítja, in situ, a valós idejű FTIR spektroszkópia és a Raman-spektroszkópia jól bevált módszerek a katalitikus reakciók mélyreható megértésére. A ReactIR és a ReactRaman analizátorokat kifejezetten kémiai reakcióelemzésre tervezték, és számos beillesztő szondával és áramlási cellával rendelkeznek, amelyek kezelik a C-H aktiválási és funkcionalizációs vizsgálatokhoz gyakran szükséges széles hőmérséklet- és nyomástartományt. Ha offline kromatográfiás elemzésre van szükség, az  EasySampler egy automatizált mintavételi technológia reakcióminták in-line gyűjtésére, kioltására és hígítására. Az EasySampler lehetővé teszi a minták reakciókörülmények között történő visszanyerését, kiküszöbölve a kihívást jelentő hőmérsékleten, nyomáson és/vagy levegőérzékeny reakciókon végzett kémiai kézi mintavétellel kapcsolatos problémákat.

Az EasyMax és az OptiMax automatizált szintézisreaktorok kémiai munkaállomások, amelyek ideálisak kémiai reakciók kutatására, fejlesztésére és paramétereinek optimalizálására, beleértve a C-H aktiválási és funkcionalizációs reakciókat.  A vegyi reaktorok gyakorlatilag a CH aktiválási reakciókhoz kapcsolódó összes reakcióváltozó pontos szabályozását kínálják, beleértve a magas vagy környezeti hőmérsékleten végrehajtottakat is.

• Ellenőrizze és rögzítse az összes kritikus paramétert, beleértve a reagens adagolási sebességét, a hőmérsékletet, a keverést és a nyomást
• Ideális kinetikai és mechanisztikus vizsgálatok elvégzésére, amelyek kritikus fontosságúak a C-H aktivációs szintézisek fejlesztésében
• Kiváló támogatást nyújt a DoE-vizsgálatokhoz és az adatokban gazdag kísérletekhez, például a reakció előrehaladási kinetikai elemzéséhez (RPKA)
• Teljes mértékben integrálja az in-situ, valós idejű spektroszkópiát, beleértve a ReactIR-t (FTIR), a ReactRaman-t (Raman), valamint az EasySampler-t az automatizált, in situ reaktormintavételhez, ha offline elemzésre van szükség
• Az iC szoftver lehetővé teszi az összes kísérlet és perifériás berendezés automatizált végrehajtását és vezérlését, valamint a teljes adatrögzítést és nyilvántartást

Qiang Yang, Belgin Canturk, Kaitlyn Gray, Elizabeth McCusker, Min Sheng, Fangzheng Li, "Az aril-bromidok vinilbórfajokkal való suzuki− miyaura keresztvonásával kapcsolatos lehetséges biztonsági kockázatok értékelése",  Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351−359

A szerzők az aril-bromidok vinilbórvegyületekkel való keresztkötéséből eredő biztonsági kockázatokat vizsgálták.  Konkrétan az 1-bróm-3-(trifluor-metil)benzol kálium-vinil-trifluor-diboráttal meghatározott körülmények között történő keresztcsatolásánál rögzített hőprofil szignifikáns exoterm hatást mutatott ki katalitikus 1,1′-bisz(difenilfoszfinó)ferrocén-palládium(II)-diklorid [Pd(dppf)Cl2] hozzáadásával.  EasyMax-szal végzett kalorimetriás vizsgálattal Megállapították, hogy mind a reakciósebesség, mind az exoterm nagyobb volt vizes rendszerekben a vízmentes körülményekhez képest, de még víz hiányában is az exoterm méret és sebesség nagymértékben függött a reagensektől, reagensektől, oldószerektől és katalizátoroktól.  Egyes esetekben a reakció maximális hőmérséklete magasabb volt, mint az oldószer forráspontja, vagy elősegítette a reakciókeverék bomlását.

További vizsgálatokat végeztünk az exoterm specifikus forrására.  Korábbi munkáink kimutatták, hogy a sztirol termékek polimerizációja összefüggésbe hozható az exotermekkel.  Annak megállapítására, hogy a polimerizáció lehet-e az oka, ReactIR méréseket alkalmaztunk a kiindulási anyag fogyasztásának nyomon követésére a Pd(dppf)Cl2 hozzáadása után, és ez korrelál a megfigyelt hőátalakulással.  hosszabb ideig, és a ReactIR követés nem mutatott termékpolimerizációt, kiküszöbölve ezt a lehetséges okot.

A kutatókat érdekelte a kinetikai profil, a szennyeződésképződés mechanizmusának megértése és a palládium katalizált CH aktiválási reakció végpontjának meghatározása.  Azt találták, hogy ha oxigént vezetnek be a reaktor fejterébe, a reakció leáll, és az 5000 ppm oxigénszint a reakcióidő 50%-os növekedését eredményezi. EasySampler-t használtak, hogy kiküszöböljék az_O2 véletlen bevezetésének lehetőségét, amikor a reakciókeverékből mintát vettek az UPLC elemzéshez. Az EasySampler egy automatizált inline technológia időzített, reprezentatív minták kinyerésére és kioltására a reakciókból, beleértve a környezeti vagy magas hőmérsékleten történő reakciókat, a heterogén reakciókat vagy a levegőérzékeny reakciókat.  Ehhez a reakcióhoz az EasySamplert 12 minta rögzítésére és kioltására használták 24 órán keresztül.

Az UPLC által generált reakcióprofil betekintést nyújtott a keverékben megfigyelt szennyeződések összekapcsolhatóságába, és különösen kiemelte a szoros reakcióciklus-idő szükségességét. Ezen információk alapján a kutatók gyorsan be tudták állítani a folyamat közbeni ellenőrzéseket, hogy a reakcióidőt az elsődleges átalakítással és a szennyeződési szintekkel kapcsolják össze. Megállapították, hogy amikor a termék körülbelül 7-8 órán belül eléri a maximális átalakulást, a reakciórendszer hőmérsékletének 20 °C-ra kell csökkennie, hogy elkerülje a ciánszennyeződés képződését. Ha a keverék túl sokáig keveri, a Des-CN melléktermék hirtelen képződik, és a későbbi feldolgozási és reakciólépésekben nem távolítható el könnyen.

• Chen, W.W., Cuenca, A.B. és Shafir A. A jódvezérelt CH-csatolás ereje: Csoportos átviteli stratégia, amelyben a halogén a pénzéért dolgozik. Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59(38), 16294-16309. https://doi.org/10.1002/anie.201908418
• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J.M. és Fairlamb, I.J.S. Mechanisztikus betekintés a katalitikus redox-semleges C−H kötés aktiválásába mangán(I)-karbonilok felhasználásával: a katalizátor aktiválása, a forgalom és a deaktiválási útvonalak bonyolult lépéshálózatot tárnak fel. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2316−2328. https://doi.org/10.1021/jacs.8b09095
• Dunn, AL és mtsai, Szelektív folyamatos áramlású jódozás az egyensúlyozó aril-lítium-regioizomerek közvetlen spektroszkópiai megfigyelése alapján. Organometallics 2019, 38, 129−137. http://dx.doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538.
• Örökség, C.J., Greenaway, F.T., Emmert, M.H. Mechanisztikus betekintés a harmadlagos aminok Fe katalizált α-C-H oxidációiba. ChemRxiv, 2019. http://doi.org/10.26434/chemrxiv.9101405.v1 
• Yang, Y. és mtsai, Kettős arany/ezüst katalízis, amely oxidatív addícióval és ezüst-katalizált C−H aktiválással képződött alkil-gold(III) intermediereket tartalmaz a ciklopropének közvetlen alkinilációjához. . Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58(15), 5129-5133. https://doi.org/10.1002/anie.201812577
• Yilmaz, O., Oderinde, M.S. és Emmert, M.H., Fotoredox-katalizált Cα−H cianizáció nem aktivált másodlagos és tercier alifás aminokból: Késői stádiumú funkcionalizáció és mechanisztikus tanulmányok, J. Org. Chem., 2018, 83(18) http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.8b01700
• Tortoreto, C., Rackl, D. és Davies, H.M.L. Alkánok fémmentes C−H funkcionalizálása arildiazoacetátokkal. Org. Lett. 2017, 19, 770−773
• Hua, A.M., Mai, D.N., Martinez, R. és Baxter, R.D.  Radikális C−H fluorozás védtelen aminosavak felhasználásával gyökprekurzorként.  Org. Lett. 2017, 19(11), 2949–2952. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b01188
• Sterckx, H., Sambiagio, C., Medran-Navarrete, V. és Maes, B.U.W. Benzil-piridin  N-oxidok réz-katalizált aerob oxigenizációja és az azt követő posztfunkcionalizálás.  Adv. Szintetizátor. Catal. 2017, 359, 3226-3236. DOI: 10.1002/adsc.201700588
• Tsang, A. S.-K., Kapat, A. és Schoenebeck, F., A C−C hasítást és a C−H kötés hidroxilezését szabályozó tényezők a ketonok réz-katalizált oxidációjában O2-vel.  J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.
• Estes, D.P. et al., C–H aktiválás Co,O helyeken: izolált felületi helyek kontra molekuláris analógok. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138(45), 14987–14997. https://doi.org/10.1021/jacs.6b08705
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M. és Dai, X. Katalitikus szelénnel támogatott intermolekuláris Friedel-Crafts alkilezés egyszerű alkénekkel. Org. Lett. 2016, 18(5), 912–915. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b03579
• Talk, R.A., Duperray, A., Xiabing Li, X. és Coldham, I.  Szubsztituált tetrahidroizokinolinok szintézise litiálással, majd elektrofil kioltással. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 4908-4917. https://doi.org/10.1039/C6OB00577B
• Colleville, A.P., Horan, R.A.J., Olazabal, S. & Tomkinson, N.C.O.   C−H Heterociklusos N-oxidok arilációja anilinok in situ diazotizálásával hozzáadott promóterek nélkül: zöld és szelektív csatolási folyamat. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1283−1296. http://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00117
• Chikkade, P.K., Kuninoku és Y., Kanai, M. Rézkatalizált intermolekuláris C(sp3)–H kötés funkcionalizációja a tercier karbamátumok szintézise felé, Chem. Sci., 2015, 6, 3195-3200
• Barker, G. et al., Az N-Boc pirrolidin enantioszelektív, palládium-katalizált α-arilációja: in situ react IR spektroszkópiai monitorozás, hatókör és szintetikus alkalmazások. J. Org. Chem., 2011, 76(15), 5936-5953. DOI: 10.1021/jo2011347
• Klapars, A., Waldman, J.H., Dormer, P.G., Chen, C-y. & Campos, K.R.  Enantioszelektív, N-Boc-pirrolidin palládium-katalizált r-arilációja. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3538-3539. 10.1021/ja0605265

• Sauermann, N., Meyer, T. H., Qiu, Y. és Ackermann, L.  Elektrokatalitikus C-H aktiválás. ACS Catal. (2018), 8(8), 7086–7103, https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01682
• Li, Y., Yuan, B., Sun, Z. & Zhang, W. C–H kötés funkcionalizációs reakciók, amelyeket fotobiokatalitikus kaszkádok tesznek lehetővé , Green Synth. Catal., (2021). https://doi.org/10.1016/j.gresc.2021.06.001.
• Rogge, T., Kaplaneris, N., Chatani, N. és mtsai. C–H aktiválás. Nat Rev Methods Primers (2021), 1, 43. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00041-2
• Basu, D., Kumar, S., Sudhir V, S. és Bandichhor, R.J. Speciális szakasz az átmenetifémek katalizált szintéziséről gyógyászatilag releváns molekulák Átmenetifém-katalizált CH aktiválása orvosilag releváns molekulák szintéziséhez: Áttekintés. Chem. Sci. (2018) 130, 71. https://doi.org/10.1007/s12039-018-1468-6
• Roudesly, F., Oble, J. és Poli, G.  Fém által katalizált CH aktiválás/funkcionalizáció: Az alapok. J. Mol. Catal. A: Vegyi anyag (2017), 426, B rész, 275-296
• Katagiri, T. és Amao, Y.  A közelmúltban elért eredmények a fényvezérelt CH-kötések aktiválásában és a CO_2-vel rendelkező C–C kötések építésében, mint a szén-dioxid-leválasztási és -hasznosítási technológia alapanyaga, Green Chem. (2020), 22, 6682-6713.
• Mushtaq, A., Bhat, B., Yadav, P. és Khanday, W.  CH aktiválás és átalakítás szerves vegyületekben: áttekintés (2021). J. Elemzés és számítás, XV(XI).
• Az NSF Szelektív C-H Funkcionalizációs Központ, CCHF | Kezdőlap (nsf-cchf.com)
• Gandeepan, P., Müller, T., Zell, D, Cera, G., Warratz, S. és Ackermann, L., 3D átmeneti fémek a C-H aktiváláshoz, Chem. Rev. (2019), 119(4), 2192–2452. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.8b00507
• Dalton, T., Faber, T. és Glorius, F., C–H Aktiválás: A fenntarthatóság és az alkalmazások felé, ACS Cent. Sci. (2021), 7(2), 245–261. https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c01413
• Herrerıas, C.I., Yao, X., Li, X. és Chao-Jun Li, C-J. C−H kötések reakciói vízben Chem. Rev. 2007, 107, 2546−2562. 10.1021/CR050980B
• Ackermann, L., Metalla-elektrokatalizált C–H aktiválás a Földön bőséges 3D-s fémekkel és azon túl. Acc. Chem. Res. 2020, 53(1), 84–104. https://doi.org/10.1021/acs.accounts.9b00510
• Mangano, J. és Dunetz, J.R.  Átmenetifém-katalizált tengelykapcsolók nagyszabású alkalmazása gyógyszerek szintéziséhez. Chem. Rev. 2011, 111, 2177–2250