Olajozás a kristályosodásban

A kristályosodás során az olajozás olyan folyamat, amelyben a túltelítettség hatására az eredetileg oldott vegyület elválik az oldattól azáltal, hogy másodlagos folyadékfázist (emulziót) hoz létre (1a. kép) a szilárd, kristályos fázis (szuszpenzió) helyett (1c. kép). Az olajozás többnyire akkor következik be, ha az oldott molekulák kristályrácsba történő integrálódása kinetikusan akadályozott, késleltetett vagy a rendszer nagyon magas túltelítettséget tapasztal.

A termékben gazdag olajozó cseppekben lévő oldott molekulák véletlenszerűen rendeződhetnek, és sokkal nagyobb mobilitást mutathatnak, mint egy merev kristályrácsban. Gyakran ez teszi a cseppek olajozását jó oldószerré a nem kívánt szennyeződések ellen. A kiolajozó cseppek általában instabilak, és idővel amorf anyaggá alakulhatnak (1b. kép), vagy spontán módon megszilárdulhatnak kristályos szilárd anyaggá.

Az olajozás gyakran nem könnyen észlelhető, és kihagyható, ami számos folyamatkihívást jelent a kristályosítás fejlesztése és gyártása során.

Az olajozás számos folyamatkihívással jár. Sok esetben a végtermék a fázisdiagram kiindulópontjától és ennek a kiszámíthatatlan részecskemechanizmusnak a fejlődésétől függ.

• Az olajozást nehéz ellenőrizni, mivel egyes rendszerek először kis cseppeket képeznek, amelyek később egyesülhetnek (2a. kép), míg mások kezdetben nagy cseppeket képeznek, amelyek később szétszóródhatnak (2b. kép). Akárhogy is, a cseppméret-eloszlások olajozása nagymértékben függ a kristályosító keverési teljesítményétől és hidrodinamikájától. Ezek a körülmények sikertelen méretnöveléshez vezethetnek, ha a tartály geometriájának és a keverési teljesítménynek a változásai a specifikáción kívüli végtermékhez vezetnek.
• A cseppek olajozásának szilárd részecskékké történő átalakulása gyakran spontán, és megkerülheti a kívánt szennyeződés-kilökődési folyamatot a nukleáció és a részecskék lassú növekedése során. A spontán megszilárdulás és az agglomerációra való hajlam (2c. kép) nemkívánatos magas szennyeződésszintekhez vezethet a végső kristálytermékben.
• Az olajozó részecskemechanizmuson keresztülmenő ragacsos, amorf, gél- vagy gumiszerű végtermék keletkezhet, amelyet nehéz lehet izolálni vagy feldolgozni. Gyakori kihívások a hozamveszteségek, a lassú folyamatteljesítmény vagy a kötegelt átdolgozás.

Az EasyViewer egy szonda alapú képalkotó eszköz, amely nagy felbontású képeket készít a kristályokról, részecskékről és cseppekről, amint azok folyamatban vannak.

A kivételes információgyűjtési kapacitás és a kiváló használhatóság az EasyViewert lenyűgöző eszközzé teszi, amelyet a tudósok szívesen használnak a döntéshozatal felgyorsítására és a folyamatfejlesztés felgyorsítására.

A kristályosodás során az olajozás azonosításához képesre van szükség a nem kívánt olajozási részecskemechanizmus robusztus észlelésére. A nukleációhoz hasonlóan az olajozás is zavarosságot okoz a kristályosítóban, és a hagyományos módszerek (emberi szem vagy zavarosságérzékelők) vagy figyelmen kívül hagyják az eseményt, összetévesztik egyiket a másikkal, vagy nehezen tudják megkülönböztetni őket, ha egyszerre fordulnak elő. Az emulzió mintavétele az olajozás során kihívást jelent, mert az olaj gyakran csak rövid ideig létezik, mielőtt megszilárdul. A mintavétel során a folyamatkörülmények változása összeolvadáshoz, kristálymagképződéshez, cseppoldódáshoz vagy megszilárduláshoz vezethet, ami nagyfokú kétséget és bizonytalanságot hagy maga után az offline mérések eredményeivel kapcsolatban.

Ez a példa bemutatja, hogy az EasyViewer (iC Vision cseppkép-elemzéssel) és egy kémiai reaktor (nagy pontosságú hőmérséklet-szabályozás) kombinációja hogyan érzékeli és azonosítja a nem kívánt olajozási eseményt (3a. kép). A zavarosság kezdeti növekedése egybeesik a cseppszám hirtelen növekedésével, de nem mutat nukleációs exotermet. A trendek, a képek és a nukleációs exoterm hiánya megerősíti a részecskék olajozási mechanizmusát.

A következő lépésben a cseppszám trendje csökken (3b. kép), a zavarossági tendencia tovább növekszik, és a nukleációs exoterm hődudort okoz a hőmérsékleti profilban. A trendek, a képek és a nukleációs exoterm bizonyítékok arra, hogy kristályosodás történt (3c. kép).

Az in situ videomikroszkópia sikeresnek bizonyult az olajozás és a nukleáció valós idejű megbízható megkülönböztetésében. A következő szabályozási és optimalizálási stratégiák csökkenthetik az olajozás kockázatát, vagy teljesen kiküszöbölhetik ezt a nemkívánatos részecskemechanizmust:

• Használja az oldhatósági és metastabil zónaszélesség (MSZW) adatait, és kerülje a magas túltelítettségi munkát
• Lassan generálja a túltelítettséget a hűtési vagy oldószergátló adagolási sebesség csökkentésével
• A túltelítettség keletkezésének nagyon szigorú szabályozása (nagyon pontos hőmérséklet- és adagolásszabályozás)
• Csökkentse a szennyeződések szintjét tiszta nyersanyagok felhasználásával
• Alkalmazz hatékony vetési stratégiát úgy, hogy magkristályokat adsz hozzá félúton a Metastabil zónához
• Végezzen keverési vizsgálatokat és keverje össze megfelelően, hogy elkerülje a helyi magas túltelítettséget

A 3. ábrán egy nem vetett kristályosodási folyamat viszonylag gyorsan lehűl. A zavarossági jel növekszik, az EasyViewer azonosítja, hogy a zavarosság kiolajozással (nem magképződéssel) jön létre, és valamivel később a cseppek megszilárdulása exoterm állapotot hoz létre.

A 4. ábrán látható alkalmazásban ugyanazt az eljárást kezdetben magasabb hőmérsékletre (alacsonyabb túltelítettségre) hűtik, mint amikor az olajozás korábban történt, magkristályokat adnak hozzá, majd nagyon lassú hűtés következik. A cseppszám trendje alacsony marad, és nem jelzi a cseppképződés olajozását.

A vetés és a lassabb hűtés sikeresen megakadályozta a nem kívánt olajozási folyamatot, és a specifikációnak megfelelő végtermékhez vezetett.

Az elegyedhetőségi rés (vagy stabil folyadék-folyadék fáziselválasztás (LLPS)) a fázisdiagram azon területe, ahol két vagy több komponens keveréke két vagy több folyadékfázisra oszlik, ami általában emulziós rendszerhez vezet.

Az olajozás általában kinetikus jelenség (a hűtési sebességtől, a túltelítettségtől, a nukleációs kinetikától, a keveréstől és a szennyeződések szintjétől függően). A megbízható olajozás észlelése, például az EasyViewer segítségével, a hatékony vetési stratégia és a túltelítettség lassú létrehozása gyakran sikeres intézkedések az olajozás elkerülésére.

Az elegyedési rés miatti LLPS termodinamikai jelenség (a rendszer hőmérsékletétől, koncentrációjától és elegyedhetőségétől függően), és a fáziselválasztás a keveréstől, a szennyeződésektől, a nukleációs kinetikától vagy a túltelítettség kialakulásának sebességétől függetlenül történik.

A magvak hozzáadása az olajozási folyamathoz általában jó intézkedés az olajozás megelőzésére. Ha azonban magokat adunk egy elegyedési rés által okozott emulzióhoz, az mag feloldódásához vezet, és nem indítja el a kristályosodási folyamatot.

A bal oldali példa azt mutatja, hogy a legtöbb esetben az elegyedési rés megkerülésének egyetlen lehetősége az oldott anyag koncentrációjának megváltoztatása, vagy a rendszer más hőmérsékleti profilon történő működtetése. 25 %-os szilárdanyag-koncentrációnál a hőmérsékleti pálya eléri az elegyedési rést, emulzió képződik (5c. kép), amely később megszilárdul (5d. kép), így nagyon kevés oldatkoncentráció marad a kristálynövekedéshez. 5 %-os szilárdanyag-koncentráció esetén a hőmérsékleti pálya nem éri el az elegyedhetőségi rést (5a. kép). A kristályok magja valamivel 0 ° C alatt van, és nagy részecskeméretre nő.

A METTLER TOLEDO egy sor eszközt kínál a kristályosítási munkaállomások létrehozásához, amelyek lehetővé teszik a tudósok számára, hogy egyetlen kísérletből maximális tudományos információkat szerezzenek egy központosított szoftvercsomagban. A folyamatanalitikai technológia (PAT) a következő információkat nyújtja:

• Automatizált reaktorok: Az EasyMax, az OptiMax, az RC1 reakciókaloriméterek és az RX-10 24/7 precíziós vezérlést és a folyamatparaméterek rögzítését biztosítják, beleértve a kristályosítási entalpiák rögzítését is, hogy a tudósok magabiztosan azonosíthassák a kritikus folyamatparamétereket (CPP)
  
• EasyViewer: Szonda alapú képalkotó eszköz képelemzéssel nagy felbontású képek készítéséhez, valamint a kristály-, részecske- és cseppméret-eloszlások kiszámításához, ahogy azok természetesen léteznek a folyamatban
  
• ParticleTrack: Statisztikailag rendkívül robusztus részecskemechanizmus ujjlenyomat-vétel a részecskeméret és -szám révén felgyorsítja a laboratóriumi szintről a teljes ATEX-sebességű üzemi méretre történő sikeres skálázást
  
• ReactRaman: Az in situ Raman-spektroszkópia molekuláris és szerkezeti információkat szolgáltat, amelyek segítenek a tudósoknak megérteni az összetett polimorf tájakat és a folyamatparaméterek kiválasztását a kívánt kristályforma elérése érdekében
  
• ReactIR: A valós idejű FTIR spektroszkópia kulcsfontosságú információkat szolgáltat a koncentráció és a túltelítettségi szintekről, a metastabil zóna szélességéről, a desuperzalmatrációs kinetikáról és a kristályosítási végpontról, így a kristályosítási folyamatok minden alkalommal ismételten futtathatók a kívánt célvégpontra
  
• iC szoftver: Lehetővé teszi az összes PAT eszköz közötti interoperabilitást, így minden szonda és reaktor zökkenőmentesen kommunikálhat, és minden analitikai információ (méret, forma, túltelítettség stb.) folyamatvezérlési paraméterré válik

Ebben a webináriumban az Eli Lilly vezető tudósa elmagyarázza a folyadék-folyadék fáziselválasztással kapcsolatos tapasztalatait és a nemkívánatos következményeket, például a másodlagos nukleációt, a gyenge szűrési teljesítményt, az alacsony kristálytisztaságot és a nem kielégítő hozamot. Ezenkívül bemutatunk egy módszertant arra vonatkozóan, hogyan lehet szisztematikusan tanulmányozni az olajozási jelenségeket e kihívások leküzdése és az olajozási hatás potenciális kihasználása érdekében. Két esettanulmány a következőkre ír le megoldásokat:

• Gömb alakú megszilárdulás és csökkent felület, ami másodlagos nukleációhoz és rossz szűréshez vezetett
• Erős agglomeráció az olajozás után, ami rossz szennyeződési profilhoz és csökkent hozamhoz vezetett

Bristol-Myers Squibb előadása elmagyarázza, hogy a magas oldott anyagkoncentráció hogyan vezethet metastabil folyadék-folyadék fáziselválasztáshoz (LLPS) elegyedő oldószeres rendszerekben szakaszos működés során. Az előadás ennek a jelenségnek a lehetséges mellékhatásait írja le, mint az ellenőrizetlen nukleáció és növekedés, a nem megfelelő szennyeződések kilökődése, az oldószer bejutása a termékbe és a szilárd anyagok morfológiai következetlenségei.

A populációs egyensúly modellezés (PBM), a folyamatanalitikai technológia (PAT) és a folyamatos kristályosítási folyamat kifejlesztésének kombinált megközelítése sikeresen leküzdötte az olajozás kihívásait, ami segítette a folyamatmérnököket egy robusztus kristályosítási eljárás létrehozásában.