美國 FDA 定義的製程分析技術 （PAT） 是一種用於設計、分析和控制製藥業製造流程的方法。PAT 的主要目標是測量直接影響活性藥物成分 （API） 基本品質屬性的關鍵製程參數 （CPP）。
關鍵績效指標 （KPI） 經過明確定義、持續監控和徹底理解，以確保最終產品始終如一地實現預先定義的關鍵品質屬性 （CQA）。PAT 是 品質源於設計 （QbD） 方法中的一個重要元素，該方法主張品質不能簡單地在最終產品中進行測試，而必須是設計固有的。
由於 PAT 的最終目標是提高製造產品和製程的安全性和品質，因此將它們納入化學製程開發和放大的各個階段非常重要，從原料測試到反應監測再到最終製造。化學、物理、微生物、數學和風險分析元素相結合，從而對過程進行完整的理解和控制。
PAT 的實際實施涉及整合線上或線上技術，旨在即時或近乎即時地提供資訊和分析數據。常見的 PAT 工具包括原位光譜和層析成分分析儀、固定用途感測器、自動化和統計資料分析以及整體知識管理方法等。
成功實施 PAT 需要改變公司處理開發、製造、品質和安全的方式。一些常見的挑戰可能包括：
從公司文化的角度來看，PAT 必須被視為自上而下的戰略目標。這意味著高階管理人員、技術人員和生產人員都必須接受 PAT，以確保其順利實施，沒有操作障礙。
製程分析技術通過提供工藝知識、有關有效工藝設計空間的信息以及過程監控，以確保滿足和維護質量屬性，在製藥行業實施 QbD 中發揮著重要作用。即時分析是這種方法的核心，允許就地做出影響品質的資料收集和決策，而不是僅依賴離線、運行後品質保證 （QA） 和控制 （QC） 的經典方法。
即時 內嵌或線上 分析涵蓋的技術包括：
這些 PAT 工具 是自動化實驗室反應器 （ALR），用於在開發和擴大規模工作期間建立對過程的理解。 自動化反應器 可 對關鍵製程變數（例如 pH、溫度、壓力、混合和劑量）進行極其精確的控制。這種控制水平與原位實時 分析相結合，有助於 將這些關鍵變量的影響與工藝性能相關聯，使 自動化實驗室反應器和原位 PAT 的組合非常適合 獲取和記錄數據，以支持 實驗設計 （DoE） 研究，以定義有效的工藝設計空間。
ReactRaman 是一種基於探針的拉曼光譜儀器，可原位跟蹤化學反應和結晶過程，以揭示單相或多相系統中的機理和動力學。
拉曼和 FTIR 是互補的方法，根據所研究的化學成分提供不同的強度。ReactRaman和ReactIR構成了一個強大的分子光譜套件，用於研究化學和生物過程。
在處理漿料時，ReactRaman 可以與 ReactIR 結合使用。測量溶液相 （FTIR） 和固相 （Raman），從而全面了解參數對過飽和度、成核、晶體生長、形態等的影響。
粒徑分析儀測量、顯示和報告特定顆粒或液滴群體的粒徑分佈。為了創建有效的製程並生產高品質的最終產品， 粒度分析儀 對於顆粒系統的製程開發和品質控制至關重要。
梅特勒-托利多的粒徑分析儀有兩種不同的品種。EasyViewer是一種原位視頻顯微鏡，通過復雜的圖像分析測量粒徑。聚焦光束反射率測量（FBRM®）是ParticleTrack使用的一項技術，是一種原位粒徑分析儀。
透過消除移液器和注射器等手動採樣儀器的問題，自動採樣提高了生產率。每個化學家的實驗工作流程都透過 EasySampler 的自動採樣 而簡化，將工作人員從繁瑣的手動採樣任務中解放出來。
EasySampler 是一種無人值守的自動採樣解決方案，可為 HPLC 等常見離線分析提供日夜高質量的樣品。這種獨特的專利探針技術具有微口袋，可：
借助 DirectInject-LC，HPLC™ 現在可用於 近乎實時的反應、工藝和結晶 理解。全自動快速反應採樣和進樣將HPLC轉變為一種強大的新製程分析技術（PAT），用於線上反應監測。
連續收集批量或流動的代表性樣品，從而能夠即時分析複雜、多相和具有挑戰性的化學成分。
免提且可重複的反應採樣、製備和立即進樣到 HPLC 上可消除樣品老化並提供即時數據。
使用世界領先的 iC 軟體套件分析資料，該套件專為反應分析和建模而設計，以加速製程和產品開發。
當與Reaction Lab和Dynochem的先進建模軟件配合使用時，製程分析技術的力量被放大。使用 PAT 進行資料豐富的實驗，提供建立準確模型所需的高品質資料。
Reaction Lab 使用透過 PAT 獲得的資訊，同時對溫度、壓力、反應物負荷以及產物和副產物濃度等變數的影響進行建模，使化學家能夠根據實驗室資料快速開發動力學模型。
Dynochem 對溫度、壓力、混合速率和傳熱等變量的影響進行建模，以快速識別最佳製程條件，並確保安全、永續的運作，滿足品質源於設計 （QbD） 的目標。
尤里卡，JA 和麥克馬倫，JP （2021c）。實現數據豐富實驗的自動化技術：超越後期製程開發中製程建模的實驗設計。 有機工藝研究與開發， 25（2）， 282–291。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00496
本文提出了一個令人信服的案例，即使用數據豐富的實驗 （DRE） 來充分表徵反應，同時減輕藥物開發後期潛在競爭目標的影響。DRE 使用現有技術提供廣泛的即時分析數據，並搭配建模工具來徹底定義反應和過程。由於反應通常以非線性方式進行，因此在實驗期間收集時間參考分析數據可以提供更準確的反應進度視圖。自動化的原位採樣減輕了實驗負擔，使科學家能夠輕鬆獲得這些數據，並最大限度地增加從每個實驗中獲得的知識量。
在這項研究中， 使用自動化桌上型反應器 （EasyMax 102 合成工作站）和隨附 的自動採樣系統 （EasySampler 1210） 來支援環化反應的後期製程表徵研究。數據豐富的實驗是根據 24 個全因子 實驗設計 （DoE） 構建的，在每個 22 小時實驗過程中以相等的時間間隔採集 12 個反應樣品。EasyMax提供了對反應器條件的精確控制，而EasySampler則自動提取、淬滅和稀釋反應樣品以進行HPLC分析。然後，使用獲得的信息為每個響應變量生成動態響應面，並對實現高產率和反應穩定性所需的隨時間競爭條件和權衡進行建模。使用動態響應面方法和 DoE 驅動的數據豐富的過程表徵相結合，作者能夠輕鬆快速地掃描大型時間設計空間，與傳統方法相比，效率和實驗再現性顯著提高。
楊，C.，馮，H.，和斯通，KH （2021）。通過數據豐富的實驗和在線製程分析技術表徵磷酸丙酰水解動力學。 有機工藝研究與開發。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00451
使用磷酸丙酰酯 （PrP） 作為磷酸鹽供體進行酶促磷酸化是合成重要活性藥物成分 （API） 的關鍵步驟。使用 PrP 作為磷酸鹽供體可為下游生物催化加工帶來好處。然而，它也帶來了挑戰。如果沒有仔細的製程控制，PrP 水解可能會與所需的酶促反應競爭。水解反應也取決於溫度，無法輕易停止，因此很難透過傳統的離線分析工具（例如 HPLC）進行放大和監測。基於 FTIR 的製程分析 （PAT） 技術提供了一種可行的替代方案，並已成功用於原位監測水解反應。
在這項研究中，重複溫度掃描 （RTS） 實驗的 原位 FTIR 光譜 與計算 建模相結合，開發了一種經濟高效、穩健 的方法來表徵 磷酸丙酰水解 反應動力學。 ReactIR 用於監測在 EasyMax 102 先進恆溫器系統中 進行的單次 PrP 水解反應的程度.對反應 過程中採集的七個樣品進行離線核磁共振分析，用於校準豐富的 原位 FTIR 數據集（~3000 個數據點）。然後，使用Dynochem 建模軟體將 所得 濃度曲線和溫度資料擬合到一階動力學模型中，首次報告了PrP 水解 的 兩個 關鍵動力學參數。發現在接近中性 pH值下的活化能為107.2 kJ/mol，33°C時的表觀速率常數為0.0721 h−1。Dynochem 進一步用於模擬反應 性能 並幫助 制定過程控制策略以降低風險。 作者最後指出，使用改進的 RTS 方法和實時原位 PAT 反應監測的數據豐富實驗 （DRE） 可以提供產生可量化 反應動力 學所需的 信息，並在一次精心設計的實驗運行中加快過程理解。
高 Y.、張 T.、馬 Y.、薛 F.、高 Z.、侯 B. 和龔 J. （2021b）。基於 PAT 的反饋控制方法在藥物結晶中的應用。 水晶， 11（3）， 221。https://doi.org/10.3390/cryst11030221
結晶過程的精確控制調節了最終晶體產品的多晶型物、晶體形狀、尺寸和尺寸分佈。 製程分析技術（PAT） 已成為 實現數據驅動製程開發以控制結晶製程的重要平台。本文總結了PAT 在結晶 領域的最新發展，特別關注基於在線監控技術收集的信息的無模型反饋控制的應用。
作者詳細討論了使用實時 PAT 的幾種不同的無模型策略，這些 策略已應用於各種結晶過程，從而 改善 了粒徑分佈、多晶型控制和產品質量。這些包括：
Testa， CJ， Hu， C.， Shvedova， K.， Wu， W.， Saying， R.， Casati， F.， Halkude， BS， Hermant， P.， Shen， DE， Ramnath， A.， Su， Q.， Born， SC， Takizawa， B.， Chattopadhyay， S.， O'Connor， TG， Yang， X.， Ramanujam， S. 和 Mascia， S. （2020）。端到端連續藥品生產過程的設計和商業化：中試工廠案例研究。 有機工藝研究與開發， 24（12）， 2874–2889。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383
製藥業傳統上採用的分批製造方法帶來了許多挑戰，從技術劣勢到品質控制 問題再到供應鏈漏洞。集成連續製造 （ICM） 使用一系列集成單元操作來簡化生產，作為一種替代方案最近引起了 人們的興趣。 ICM 系統使用基於 模型並配備各種製程分析技術 （PAT） 功能的控制系統。 這項 工作報告了端到端 ICM 試點工廠的開發，該工廠生產活性藥物成分 （API） 和營銷仿製藥片劑。
安裝了 PAT 探針，以提供即時測試，並驗證處理六個單元中的四個單元是否符合品質目標。 ParticleTrack （FBRM） 和 ReactIR 原位探針用於反應性結晶器，以測量弦長分佈 （CLD） 並確定反應物濃度和反應產率。FBRM 和 IR 類似 地放置在 重懸 單元中，以確定漿料中的 API 晶體弦長分佈和反應物/溶劑含量。系統中的其他 PAT 包括近紅外探頭 ，用於測量滾筒乾燥後的殘留溶劑含量並確定聚合物熔體中 API 的含量均勻性。 拉曼探針 有助於確定兩個不同位置的晶體形態/結晶度，雷射衍射系統 測量乾燥後的 API 粒徑分佈 。
中試工廠在規範 API 和 片劑生產中的成功展示了如何將實時 PAT 與集成系統控制 結合使用，以提高 效率、降低能源消耗、減少庫存水平和交貨時間，並降低資本投資（在本例中為 ~90%）。
Agosti， A.、Panzeri， S.、Gassa， F.、Magnani， M.、Forni， G.、Quaroni， M.、Feliciani， L. 和 Bertolini， G. （2020）。持續改進安全性以避免失控反應：氯噻二唑中間體合成噻嗎洛爾的情況。 有機工藝研究與開發， 24（6）， 1032–1042。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00048
溫度是可以在開發的各個階段進行監控並提供過程知識的最基本參數之一。雖然在製程分析技術 （PAT） 的背景下不常討論 ，但 量熱法 提供了安全有效地設計和控制製程熱力學所需的有價值的數據和反應理解。在這項研究中，對現有過程的 量熱調查揭示了以前未知的安全問題。利用獲得的信息，研究人員 能夠修改工藝，以降低與熱相關的安全 風險，同時提高反應產率和產品質量。
噻嗎洛爾（一種 β 受體阻滯劑，於 1978 年推向市場用於治療青光眼 ）的合成中間體的長期程序帶來了一些安全問題。將 3,4-二氯-1,2,5-噻二唑 （DCTDA） 轉化為嗎啉加合物的方案包括放熱反應步驟，並且運行乾淨（不 使用額外的溶劑）。為了評估風險，作者在接近觸發潛在危險失控反應的條件下進行了反應。 差示掃描 量熱法用於研究試劑和產物的熱穩定性，並更好地定義風險水平。在 EasyMax HFCal （100 mL ） 中 進行 的小規模 反應量熱實驗有助於確定冷卻損失在什麼時候會導致反應溫度升高並引發分解。事實證明，該 反應在冷卻失效情況下具有高度放熱性。在 OptiMax HFCal （1 L） 中 進行更大規模 的其他實驗，進一步了解 潛在的分解情況，並有助於確定實驗參數（例如攪拌速率、溶劑環境和試劑添加順序），從而產生更 穩定的熱反應和更高的產品純度。
舞蹈，ZEX，克勞福德，M.，Moment，A.，布倫斯基爾，APJ，和瓦布耶勒，B.（2020）。共沸乾燥過程的動力學、熱力學和放大：利用製程分析技術繪製快速相轉換圖。 有機工藝研究與開發， 24（9）， 1665–1674。https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00275
由於涉及複雜的熱力學和動力學，具有多個固態相和不斷變化的液相成分的蒸餾過程可能難以理解和擴大 規模。科學家通常會避免使用最有效的工藝，因為 在獲取 重現該工藝所需的必要 信息方面存在挑戰。 本研究報告了使用工藝分析技術 （PAT）、離線分析、工藝建模和台式實驗開發 和實施高效蒸餾乾燥工藝，以獲得成功 轉化為 製造規模所需的 知識。
2'-C-甲基尿苷是一種藥物中間體，從水中結晶，產生二水合固體，根據 蒸餾乾燥參數，該固體相轉化為 半水合固體或所需的無水固體。所需的無水固體在環境 加工條件下不穩定，使得使用傳統的離線方法難以測量該過程。為了更好地了解所涉及的動力學， 作者 在配備多個原位 PAT 探針的自動化 OptiMax 實驗室反應器 中進行了蒸餾乾燥過程。使用 原位 FTIR 光譜儀 （ReactIR） 實時監測系統中的含水量， 並使用拉曼光譜儀 分析固態形式。獲得 的數據豐富信息允許構建工藝相圖並表徵二水合相、半水合相和 無水相之間形態轉變的動力學。通過對熱力學和動力學的理解，作者能夠成功地將蒸餾過程從 實驗室的克級分離出所需的無水中間體，以在生產設施中分離出數百公斤級 。
美國 FDA 定義的製程分析技術 （PAT） 是一種用於設計、分析和控制製藥業製造流程的方法。PAT 的主要目標是測量直接影響活性藥物成分 （API） 基本品質屬性的關鍵製程參數 （CPP）。
