烷基化反應

烷基化是一種化學過程，通過加成或取代將烷基連接到有機底物分子上。烷基是缺少氫原子的烷烴分子。例如，甲基是最簡單的烷基，是從甲烷中去除氫原子產生的。烷基取代或添加到分子中，例如碳陽離子、碳陰離子、自由基或卡賓。烷基可以與許多原子鍵合，包括底物分子中的碳、氮和氧原子。烷基化劑通常是烯烴、醇類、硫酸鹽鹵化物和各種含氮化合物，它們通過使烷基選擇性地與分子鍵合來促進烷基化。通常，烷基化需要催化劑。常見的烷基化催化劑是酸，例如 HF 或 H₂SO₄。在某些工藝中，沸石或路易士酸用作烷基化催化劑。

烷基化是向底物分子添加烷基的過程，在各種應用中都很重要：

• 在 有機化學中，烷基化反應很常見。經常使用的烷基化反應之一是 Friedel-Crafts。在該反應中，路易士酸催化劑（如 AlCl₃）、烷基鹵化物和芳基化合物的存在形成取代芳香環結構。
  
• 在 汽油製造中，烷基化通過將異構烷烴和低分子量烯烴轉化為烷基化物來生產高辛烷值產品。
  
• 在 醫療應用中，一類癌症治療方法是烷基化抗腫瘤葯，其中DNA被甲基化，對癌細胞造成損害並抑制生長。  

在石油工業中，烷基化裝置是大型化學反應容器和相關技術。烷基化過程從丙烯、丁烯和異丁烷生成烷基化物（即烷基化烯烴以形成更長的支鏈烴）。烷基化物是高辛烷值碳氫化合物的混合物，混合到汽油中以提高性能和駕駛性能。反應的氣態原料來自煉油過程（即氣體被回收）。在烷基化裝置中，反應氣體加壓、液化並與酸催化劑（HF 或 H₂SO₄）混合。在不同的烷基化過程中，固體沸石用作催化劑。催化劑的目的是在較低的溫度和壓力下實現烷基化，並且根據使用的催化劑，調整反應物的比例。反應產物被送入分離容器，液態酸催化劑沉降到底部，被抽出，並迴圈回烷基化反應器。在用苛性鹼處理以中和剩餘的酸后，碳氫化合物頂層被傳遞到分餾塔，以分離不同的產品成分，包括丙烷、丁烷和烷基化物。 

烷基化裝置的操作條件，包括溫度、壓力、攪拌和丁烷/烯烴比都至關重要。此外，原料中存在的烯烴類型（丙烯、丁烯、異丁烯、戊烯）會影響烷基化物產品的辛烷品質 （RON/MON）。 

烷基化反應可以是親核的或親電的，並通過加成或取代發生。烷基化反應很容易在有機化合物中的氮、磷、氧和硫原子之間形成碳鍵。

一些例子：

• 醛或酮的烷基化形成 C-C 鍵（格氏反應）
• 烷基氫化物和 有機金屬 的偶聯反應形成 C-C 鍵（Wurtz 反應）
• 通過烷基鹵化物對芳香環進行烷基化（Friedel-Crafts 烷基化反應）
• 烷基鹵化物的烷基化（Suzuki 交叉偶聯反應）
• 酸通過與重氮化合物 反應形成酯
• 醇與重氮化合物或烷基鹵化物形成醚
• 醚是由醇鹽與烷基鹵化物反應形成的
• 氮雜環與烷基鹵化物的烷基化反應
• 伯胺烷基化生成季銨鹽離子
• 硫醇烷基化為硫醚
• 膦烷基化為鏻鹽
• 酮的氨基烷基化形成 β-氨基酮（曼尼希鹼）
• 鄰苯二甲醯亞胺與烷基滷化物烷基化形成伯胺（Gabriel 合成）

石油工業依賴烷基化反應作為現代消費品的起點。原油精鍊的產品之一是苯，它是通過「裂解」製備的。在高溫下，油被汽化以獲得原始熱解氣體，從中提取苯並與其他化合物分離。苯通過與丙烯烷基化反應轉化為異丙苯，通過與乙烯烷基化反應轉化為乙苯。異丙苯和乙苯是生產各種商業聚合物、塗料、粘合劑、樹脂等的起始化學品。

烷基化是石油生產燃料的重要反應。烷基化過程從丙烯、丁烯和異丁烷生成烷基化物（即烷基化烯烴以形成更長的支鏈烴）。烷基化反應的氣態原料來自煉油過程（即氣體被回收）。烷基化物本身是高辛烷值碳氫化合物的混合物，可混合到汽油中以提高性能和駕駛性能。 

DNA 包含四個主要鹼基。腺嘌呤和鳥嘌呤在氮原子處的甲基烷基化，以及鳥嘌呤在氧原子上的甲基烷基化，很容易與烷基化化學品（如甲基亞硝胺和二甲基硫酸鹽）發生。如果 DNA 修復過程沒有糾正這些錯誤，則可能會發生細胞突變。在醫學上，DNA 的烷基化在癌症治療中具有優勢。烷化化學物質會影響DNA複製，因此會導致細胞死亡。這種影響在快速分裂的細胞中尤其明顯，如在癌症中發現的那樣。

化療中使用了許多烷基化化學品，包括氮芥、亞硝基脲類、烷基磺酸鹽、三嗪類和乙烯亞胺。烷化化療已經使用多年，對多種類型的癌症有效。然而，由於所有細胞都受到影響，副作用可能很嚴重。使用這些較舊的烷化腫瘤劑的目的是仔細調整劑量，以確保癌細胞受到最大影響，同時最大限度地減少對非癌細胞的損害。  

在這個點播網路研討會中，Kevin Stone討論了Merck & Co.， Inc.如何在烷基化反應的開發中利用過程指紋工具。多拉韋林（一種用於治療 HIV 的 NNRTI 藥物）合成中的最終化學轉變是烷基化反應，其關鍵工藝變數和相互作用歷來對反應性能產生高靈敏度。現在，高通量實驗和數據密集型 PAT 工具可以表徵和優化該反應以提高性能。產生大型資料集是為了：

• 測量反應動力學
• 構建模型
• 定義理想的操作參數，以減少雜質產生和工藝可變性

有機化學中的烷基化包括許多反應類別、機理和反應條件，要求反應器控制參數和分析能力同樣通用。反應產率和選擇性是底物、烷基化試劑和反應變數的函數。這種要求的組合使得原位分析和精確控制變數的需求成為優化烷基化反應的重要目標。

全面了解動力學、熱力學和反應變數對烷基化的影響對於反應開發、放大、安全性和達到最終產品規格是必要的：

• 化學反應器和反應量熱儀在確保充分理解反應能量學和充分類比變數對反應性能的影響方面發揮著重要作用。
• 原位 FTIR 和 拉曼光譜儀 可用於跟蹤和監測關鍵反應組分，提供動力學和機理資訊。
• 當需要對反應樣品進行離線分析時， EasySampler 全自動採樣系統可實現全自動原位樣品去除。

這三種原位技術與自動化反應器結合使用，使化學家能夠全面了解反應條件和變數與整體反應性能的關係。

Epifanov， M.， Foth， PJ ， Gu， F.， Barrillon， C.， Kanani， S. S.， Higman， C. S.， Hein， J. E.， & Sammis， G. M. （2018）.使用硫醯氟對胺進行一鍋 1,1-二氫氟烷基化。 美國化學會雜誌， 140（48），16464–16468。

作者報導了一種對多種伯胺和仲胺以及某些較長的線性二氫氟醇（如五氟丙醇和七氟丁醇）進行二氫氟烷基化的新方法。為了實現這一點，他們使用一種常見的商品化學品硫醯氟 （SO₂F₂），並通過含有胺、1,1-二氫氟醇和二異丙基乙胺的溶液使氣體鼓泡。這種一鍋反應導致 1,1-二氫氟烷基化胺的產率為 40-80%，並且與其他氟烷基化劑相比更可取。  

ReactIR 用於跟蹤三氟乙基硫酸鹽與嗎啉的反應，形成氟乙基化胺產物。這是氟硫酸鹽首次用作胺烷化劑。此外，作者使用 ReactIR 進一步瞭解 SO₂F₂ 與嗎啉反應形成氟磺胺所涉及的動力學。ReactIR 表明，三氟乙醇對SO₂F₂ 的反應比嗎啉的氟烷基化反應快，這使得三氟乙基氟硫酸鹽能夠原位積累。

唐，E.，趙Y.，李，W.，王W.，張M.和戴，X.（2016）。催化硒促進的分子間 Friedel-Crafts 烷基化與簡單的烯烴。 Org. Lett.， 18（5）， 912-915.

使用 N-苯基硒代苯二醯亞胺 （NPSP） 提供硒，並使用三甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽 （TMSOTf） 作為催化劑，作者報告了一種新型氟碳烷基化方法的開發。C-C 鍵形成合成具有高區域選擇性和非對映選擇性。當使用手性硒試劑時，該反應產生 1,1-二芳基取代烯烴，具有手性烴，在立體碳原子處具有芳基部分。

ReactIR 技術用於幫助支援擬議的反應機制。原位紅外實驗顯示，存在一個 1067 ^cm-1 的波段分配給副產物鄰苯二甲醯亞胺，以及一個 1033 ^cm-1 的波段分配給甲矽烯醇醚中間體的 O-Si。所提出的機制表明TMSOTf啟動 NPSP 以從烯烴形成差硒離子中間體。

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