過飽和與結晶化

過飽和是一種非平衡的物理狀態，溶液中所含的溶質超過了系統在特定條件（如溫度和壓力）下的平衡溶解度。過飽和也用來描述溶質濃度超過其在特定條件下溶解度的程度，表達式為：
ΔC（過飽和）= C（實際濃度）– C*（溶解度）。 

結晶過程通過一系列相互依賴的機制進行，這些機制會受到工藝參數選擇的獨特影響：成核、生長、析油、聚集、破碎、播種和多晶型轉變。

這些機制常常同時發生，使得有效的 結晶 設計變得具有挑戰性。若缺乏機制上的理解，科學家只能依靠反覆試驗來調整工藝參數，優化產率、純度和晶體大小。透過了解結晶過程中發生的機制，科學家可以採取策略，提供具有期望特性的晶體產品。

閱讀我們的「藏於樣品間的7種結晶機制指南」，了解機制如何影響您的結晶過程結果。

過飽和很重要，因為它是晶體成核和生長的驅動力。控制過飽和是達成期望產品屬性，特別是最終晶體粒徑分布和相態的關鍵。一般而言，在低過飽和度下，晶體生長速度快於成核，導致較大的晶體尺寸。在較高過飽和度下，晶體成核主導晶體生長，最終形成較小的晶體。

產生過飽和的典型方法是將物質溶解於高溫溶劑中，然後冷卻溶液。隨著溫度降低，系統進入亞穩態過飽和狀態；隨著冷卻持續，將達到亞穩態極限。此時會發生成核過程，過飽和度會減少或結束，液相中溶質濃度最終會達到溶解度曲線上的平衡。

成核是新晶體核的誕生——要麼是從溶液中自發形成（初級成核），要麼是在現有晶體存在下形成（二次成核）。晶體生長是晶體尺寸（或更準確地說是“特徵長度”）的增加，因為溶質從溶液中沉積。過飽和、成核和生長之間的關係由Nyvlt首次提出的一組著名（但稍作簡化）的方程定義。

對於有機結晶系統，生長階數（g）通常介於1到2之間，成核階數（b）通常介於5到10之間。當我們繪製這些方程式以模擬理論上的有機結晶過程時，過飽和的重要性變得清晰。在低過飽和度下，晶體生長速度快於成核，導致晶體尺寸分布較大。然而，在較高過飽和度下，晶體成核主導晶體生長，最終形成較小的晶體。右圖中將過飽和度與成核、生長及晶體尺寸相關聯，清楚地說明了控制過飽和度在創造所需尺寸和分布的晶體時至關重要。

現代技術，如FTIR 光譜學與衰減全反射（ATR），能快速且輕鬆地建立溶解度曲線，並在整個結晶實驗過程中持續監控過飽和水平。較快的冷卻速率會導致較低溫度下成核，並在整個過程中保持最高過飽和度。非常緩慢的冷卻則導致較高的成核溫度和整個過程中較低的過飽和度。一小時的立方冷卻（起初慢，最後快）在整個過程中保持中等水平的過飽和度。較高的過飽和度會產生最小的晶體，因為成核會優先於生長。

METTLER TOLEDO 提供一套過程分析技術，以支持結晶研究與開發（R&D）及產品製造。這些技術可單獨使用，也可與自動化化學反應器結合，形成整合的結晶工作站。這些技術包括：

• ReactIR – 線上、原位 FTIR 實時測量溶液相濃度，用於溶解度和過飽和度研究，並研究溶質-溶劑結晶研究中的多晶型動力學和熱力學。
  
• 拉曼光譜儀 - 線上 ReactRaman 追蹤溶劑或漿料中粒子及結晶形成的時間變化，並監控晶體形態變化，當亞穩態多晶型轉變為熱力學穩定型態時。
• ParticleTrack—聚焦光束反射測量（FBRM）是業界標準的過程中粒子測量技術。它實時報告高度精確的弦長分布（CLD），對粒子大小和數量敏感，且無需取樣或樣品準備。
• EasyViewer 搭配 iC Vision– 線上粒徑分析儀提供晶體、沉澱物和粒子的實時影像。iC Vision 提供粒子影像分析，用直觀的分析工具監控過程變化，並利用可自訂的演算法量化粒子大小和形狀。

曹芸、杜世超、柯曉、徐世杰、藍陽山、張騰、唐偉偉、王景康、龔俊波，「熱力學與動力學在反應性結晶中Vortioxetine氫溴酸鹽多晶型行為的相互作用」，Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243。

反應性結晶與由化學反應形成的晶體化合物的過飽和度升高有關。本研究中，作者探討了溶劑和過飽和度對反應性結晶製備的vortioxetine氫溴酸鹽多晶型的影響。實驗在四種不同溶劑中以確定的初始過飽和度進行，並研究了熱力學與動力學對兩種多晶型形成及轉化的作用。為了更好地理解此反應性結晶的機制，應用了原位紅外光譜（ReactIR）。

多晶型B被確定為穩定型，而在四種測試溶劑中高過飽和度時偏好形成亞穩定的多晶型A。他們還確定，多晶型A形成於氫鍵受體能力較低的溶劑中。ReactIR測量顯示反應動力學對多晶型的影響不顯著。ReactIR測量結合粉末X射線繞射研究也用於追蹤反應性結晶和多晶型轉化。研究者報告指出，B型的成核與生長為控制步驟，且轉化速率隨著vortioxetine氫溴酸鹽的溶解度和初始過飽和度顯著增加。

杜丹、任國斌、齊明輝、李忠、徐曉勇，「Famoxadone在多種混合溶劑系統中由II型轉變為I型的溶劑介導多晶型轉化」，Crystals, 2019, 9, 161。

作者研究了藥物famoxadone的多晶型，並證實存在6種多晶型。他們利用原位PAT技術研究了由亞穩定的II型向穩定的I型的溶劑介導多晶型轉化（SMPT）。ParticleTrack FBRM測量了弦長變化，ReactIR配合原位探頭監測溶液濃度隨時間的變化。SMPT過程在EasyMax自動化實驗室反應器系統中進行，配備分析探頭。

他們指出，famoxadone的多晶型轉化過程包含三個階段：亞穩定型溶解，隨後是穩定型的成核與生長。此轉化由兩種多晶型的溶解度差異及穩定I型在結晶過程中產生的過飽和度水平所驅動。他們發現該過程相當迅速，5分鐘後，懸浮的II型消失，與I型生長相關的弦長增加。溶液濃度與過飽和度迅速下降，與I型的生長相關。PAT與XRD測量結果顯示，在famoxadone的6種多晶型中，I型為熱力學穩定型，且I型的生長過程為溶劑介導多晶型轉化的速率決定步驟。

張騰、劉宇敏、杜世超、吳松谷、韓丹丹、劉世元、龔俊波，「通過研究溶劑與過飽和度對Clopidogrel氫硫酸鹽在反應性結晶中多晶型的影響以實現多晶型控制」，Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131。

作者指出，亞穩定多晶型藥物通常具有較佳的生物利用度，但由於可能轉化為更穩定的多晶型，生產與維持上存在挑戰。他們的研究聚焦於Clopidogrel氫硫酸鹽（CHS）的反應性結晶，並探討該化合物的兩種型態在溶劑與過飽和度水平上的表現。為了確定溶劑-溶質相互作用與多晶型之間的關聯，使用原位ATR-IR（ReactIR）持續監測溶質濃度並控制結晶過程中的過飽和度，並利用FBRM（ParticleTrack）監測顆粒數量。多晶型在九種不同溶劑及不同過飽和度條件下進行研究，反應在自動化實驗室反應器（EasyMax）中完成。

展示了CHS在2-丙醇與2-丁醇中分別形成II型與I型多晶型的過飽和度與多晶型形成數據，ATR-FTIR與FBRM監測了CHS反應性結晶的動力學與實時濃度。通過調整Clopidogrel與硫酸的用量獲得不同的過飽和度水平。研究結果顯示成核誘導期為動力學決定步驟，過飽和度為CHS反應性結晶多晶型形成的主要驅動力。對於本實驗使用的條件與溶劑，熱力學穩定多晶型在s < 18時獲得，而亞穩定型則在較高過飽和度（s > 21）形成。