结晶通过一系列相互依赖的机制进行，而每一种机制都会受到工艺参数选择的独特影响：成核、生长、析油、团聚、破碎、加晶和多晶型转变。
这些机制常常同时发生，使得有效的结晶设计成为一项挑战。在缺乏机理认识的情况下，科学家只能依靠反复试验来调整工艺参数，并优化收率、纯度和晶体尺寸。通过了解结晶过程中发生了哪些机制，科学家就能采用相应策略，获得具有所需性质的晶体产品。
什么是结晶？
结晶，或 crystallisation，是指原子或分子排列成具有明确定义、刚性的晶格，以使其能量状态达到最低的过程。晶格中最小的实体称为晶胞，原子或分子可以进入晶胞并进一步生长为宏观晶体。
在结晶过程中，原子和晶胞以明确的角度相互结合，形成具有平滑表面和晶面的特征性晶体形状。
结晶可发生于自然界，也在制药、化工和食品行业中作为分离和纯化步骤具有广泛的工业应用。
了解并控制 7 种关键结晶机制
为什么结晶很重要？
小颗粒可能引发大问题
结晶影响着我们生活的方方面面，从我们吃的食物、服用的药物，到为社区供能所使用的燃料。
- 绝大多数农用化学品和药品在研发和制造过程中都要经历多次结晶步骤。
- 在食品工业中，乳糖和赖氨酸等成分以晶体形式提供给人类和动物食用。
- 石化行业的一项重大安全隐患，是深海管道中气体水合物不受欢迎的结晶。
因此，世界各地多个行业的科学家和工程师每天都需要理解、优化并控制结晶过程。有效且高效的结晶可确保高质量和安全生产。
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结晶产品质量
产品质量。结晶对产品质量很重要，因为它会影响粒径、纯度和产品收率。例如，在制药行业，活性药物成分（API）的结晶需要严格控制，以满足所需的产品规格。
结晶中的晶体尺寸分布
工艺质量。结晶还会影响工艺质量，例如干燥、流动性和可放大性。例如，API 结晶过程中过宽的粒度分布可能会导致过滤缓慢和干燥效率低下，从而在整个制造过程中形成瓶颈。
结晶挑战
尽管晶体具有许多重要属性，但晶体尺寸分布很可能对最终产品（以及交付该产品所需的工艺）的质量和有效性影响最大。晶体尺寸和形状会直接影响结晶器下游的关键步骤，其中过滤和干燥性能对这些重要属性的变化尤为敏感。同样，最终晶体尺寸也会直接影响最终产品的质量。在药物化合物中，生物利用度和疗效通常与粒径相关，因此人们常常希望获得更小的颗粒，因为它们具有更好的溶解性和溶出特性。
通过仔细选择合适的结晶条件和工艺参数，可以优化并控制晶体尺寸分布。了解工艺参数如何影响成核、生长和破碎等关键转变，有助于科学家开发并生产出具有所需属性且能够高效推向市场的晶体。
| 结晶器 | 过滤 | 干燥器 | 输送 | 产品 |
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结晶步骤
尽管用于使产品结晶的方法会因多种因素而异，但结晶通常包含六个常见步骤。科学家使用溶解度曲线来建立开发所需结晶工艺的框架。溶解度曲线绘制温度与溶解度的关系，用于确定结晶过程的因素。其中一个因素是为结晶过程的第 1 步选择合适的溶剂。
步骤 1：选择合适的溶剂
合适的溶剂很重要，因为结晶通常是通过降低产品在饱和起始溶液中的溶解度来实现的。选择溶剂时，可考虑以下因素：
- 溶解度：可溶解多少溶质？
- 安全性和环境影响：这种溶剂的操作是否方便？
- 处置费用：如何处理该溶剂？
步骤 2：通过升高温度将产品溶解于溶剂中，直到所有产品固体消失
除溶剂外，温度也是判断是否会发生结晶的重要因素。存在一个特定温度，在该温度下，溶剂中可溶解的产品量达到最大。当达到这一温度时，溶液即为饱和，且可将不溶性杂质从热溶液中过滤除去。
步骤 3：通过冷却、加反溶剂、蒸发或反应（沉淀）等结晶方法降低溶解度
结晶通常是通过采用以下四种方法中的一种或几种来降低溶液中溶质的溶解度。当溶解度降低时，溶液会变成过饱和。过饱和是晶体成核和生长的驱动力。这是结晶过程中至关重要的一步，因为它决定了晶体产物的粒度分布和晶相等因素。结晶方法的选择取决于可用于结晶的设备、结晶过程的目标，以及所选溶剂中溶质的溶解度和稳定性。
- 冷却结晶：在高温下溶解后，当溶液经过受控冷却时，大量溶质会开始结晶。
- 加入反溶剂：当以受控方式向溶液中加入反溶剂时，会降低溶液的溶解度，并增加结晶所需的过饱和度。
- 蒸发：当溶解度既不取决于温度也不取决于溶剂组成时，就需要采用蒸发结晶。将高溶解度溶液加热至沸点，并通过蒸发去除溶剂，从而导致结晶。最终产品性质取决于蒸发速率。
- 反应（沉淀）：当产品通过酸/碱中和等化学反应获得时，可通过反应或沉淀发生结晶。
第 5 步：让系统达到平衡，以最大化固体产品的收率
根据溶解度，采用一种或多种结晶方法（冷却结晶、反溶剂结晶、蒸发结晶或反应结晶）来实现较高的产品收率。为了设计高效的结晶工艺，需要控制过饱和度，并了解晶体经历的颗粒机理。
第 6 步：过滤并干燥纯化后的产品
对于大多数结晶过程而言，固体的纯化颗粒是期望的产品。晶体需要通过过滤与母液分离。为了获得产品，高效过滤过程的要求包括：
- 用于过滤的晶体悬浮液
- 以真空捕集器或压力作为驱动力
- 过滤设备，如滤纸、多孔板和洁净烧瓶
最后，纯化后的晶体产品通过常压或真空方式干燥。所采用的方法将取决于诸如溶剂类型以及API的热稳定性和机械稳定性等因素。
结晶分析
质量控制与工程适用颗粒
粒径和数量，以及化学组成，都是在众多行业中成功开发、转移和运行工艺时需要有效表征的重要内容。
传统线下粒径分析仪用于质量控制实验室，以准确测量颗粒性质；然而，必须谨慎制备样品，以确保测量结果一致。取样与分析之间的时间延迟，以及颗粒在此期间可能发生的变化，使传统粒径分析方法在工艺优化和改进方面颇具挑战。
在线过程测量仪器提供了一个机会，可直接在工艺过程中实时跟踪颗粒尺寸、数量和组成如何变化。通过了解颗粒从过程开始到结束的行为，并将颗粒变化与工艺参数进行比较，科学家能够深入理解颗粒体系。这使得可以创建适用目的的颗粒，并以循证方法监测和优化工艺，同时在生产过程中开展故障排查。
在线过程颗粒测量通过提供关于颗粒在工艺过程中实际自然行为的额外信息，补充了传统粒径分析。如果质量控制实验室报告了偏离规格的情况，可使用在线过程颗粒测量进行根本原因分析。同样，在线过程颗粒测量可以预测工艺何时会偏离规格，并帮助识别何时应从工艺中取样进行线下分析和质量验证。通过将用于理解、优化和排查工艺的在线过程颗粒测量与用于质量控制的传统粒径分析相结合，科学家能够以更短时间和更低总成本开发出更高质量的颗粒工艺。
结晶分析技术
可以通过三种主要技术研究结晶机理：目视观察、线下显微镜观察和实时显微镜观察。各自的优点和缺点如下。
目视观察。 目视观察有助于从基本层面判断结晶机理中发生了什么。如果正在结晶，溶液会变得浑浊。虽然对结晶机理进行目视观察很简单，但对实时结晶机理本身几乎无法揭示什么。
线下颗粒分析。 使用线下分析仪进行的传统粒径分析是一种强大且广泛使用的技术，常用于质量控制（QC）实验室中测量粒径。传统粒径分析技术的示例包括筛分、激光衍射、动态光散射和电阻法计数。该方法使QC实验室能够将工艺末端颗粒的规格与既定标准进行比对，并识别与所需颗粒性质的偏差。
线下粒径分析是一种强大且广泛使用的技术，用于测量粒径并在QC中与既定规格进行比较。小心操作时，传统粒径分析可用于识别产品质量的变化，并可用于确保产品符合生产商、其客户以及监管机构所要求的规格，而这些监管机构负责监督公众所接收产品的质量。
然而，传统粒径分析不太适合在工艺参数变化时持续表征颗粒，因此尤其不适用于工艺优化。无论获得的数据多么可靠，依赖单个线下样品来完全理解颗粒从工艺开始到结束的行为都是极其困难的。为了真正有效地理解工艺，并将其转化为对工艺有意义的改进，需要连续测量，以在颗粒自然存在于工艺中的同时对其进行实时表征。借助这些信息，可以直接观察诸如生长、破碎和团聚等颗粒机理，确定工艺参数对体系的影响，并快速识别和实施通往所需颗粒性质的优化路径。
在线过程颗粒测量。在线过程颗粒测量通常依赖将基于探头的仪器插入工艺流中，以直接测量颗粒在工艺中自然存在时的状态。这类测量发生在完整工艺浓度下，不需要取样。通常，探头可应用于不同规模和安装环境，从小型实验室反应器到全规模生产容器和管道均可适用。
在线颗粒测量特别适用于为复杂颗粒体系建立工艺理解，以及确定实现所需颗粒性质所需的合适参数。在线过程颗粒测量还通过识别和纠正生产过程中的工艺异常，补充传统粒径分析，支持质量控制工作。这有助于：
- 避免与非代表性取样相关的错误
- 避免因取样、运输、储存、样品制备以及通过线下测量仪器流动而导致颗粒发生物理变化
- 在工艺参数变化时获取关于颗粒体系的连续实时信息
- 在因温度、压力或毒性而难以取样的情况下对颗粒进行表征
- 直接观察扰动和有意引入的工艺异常的影响
案例研究：确定最佳冷却速率
结晶设备
利用技术进行颗粒工程
通过将工艺条件叠加到原位颗粒分析上，科学家可以轻松了解工艺参数如何影响浓度、粒径、形状和结构，从而做出更好的决策，更快地消除工艺风险并解决问题。
自动化结晶反应器
对关键工艺参数（CPP）进行精确控制
温度、搅拌和加料速率等工艺参数会直接影响颗粒体系的产品和工艺质量。 EasyMax, OptiMax、 RC1和 RX-10 可确保对工艺条件进行精确控制和记录，从而真正实现颗粒工程。
- 无论你是预先编排温度或加料斜坡等配方步骤，还是在过程中进行调整，所有工艺数据都会被记录下来
- 来自工艺分析技术（PAT）工具的信息，例如 ReactIR、ReactRaman、EasyViewer 和/或 ParticleTrack，可叠加到工艺参数趋势图上，帮助快速且轻松地理解颗粒机理
- 精确执行使化学家和工程师能够放心地运行无人值守的工艺
颗粒表征仪器
在工艺中测量颗粒的自然状态
粒径、形状和浓度是结晶过程中各个阶段或各个尺度上的关键信息，因此构成关键质量属性（CQA）。 Particle size analyzers 可快速可视化并量化颗粒及关键颗粒机理，助力成功开展结晶工艺开发。
- 即使科学家不在实验室，也能始终记录颗粒属性和颗粒机理，以供审查和分析。
- 自动化反应器与 ParticleTrack 和 EasyViewer 之间的互操作性，使科学家能够建立颗粒尺寸或计数受控冷却的反馈控制回路，或设定反溶剂加料速率，以尽量减少不希望出现的颗粒群体，例如过多细颗粒。
- 直观的“Start Experiment Wizard”让每位科学家都能轻松快速地采集高质量颗粒数据。
溶液浓度、过饱和度和晶型（多晶型）通常相互关联，并在很大程度上决定结晶工艺开发的成败。
ReactIR 和 ReactRaman 系统性地分析溶液和颗粒组成，以确保每次都能达到所需的工艺终点。
- 溶液组成和颗粒晶胞构型会被系统地分析、记录并实时可视化。
- 将 ReactIR 和 ReactRaman 等光谱 PAT 工具与自动化反应器相结合，使科学家能够将过饱和度设为控制参数；结晶过程在恒定过饱和度水平下运行，从而获得更均一的粒径分布。
- 集成的 One Click Analytics 可自动查找并展示有意义且易于理解的化学和结构信息，帮助快速做出基于证据的决策。
在线 HPLC 分析
借助 DirectInject-LC™，HPLC 现在可用于实现对反应、工艺和结晶过程的近实时理解。全自动的快速反应取样和进样，将 HPLC 转变为一种强大的新型过程分析技术（PAT），用于在线反应监测。
持续采集批式或流动过程中的代表性样品，实现对复杂、多相及具有挑战性的化学反应的实时分析。
免手动且可重复的反应取样、制备以及立即进样至 HPLC，消除了样品老化，并可实时提供数据。
使用世界领先的 iC Software Suite 分析数据；该套件专为反应分析和建模而设计，可加速工艺和产品开发。
结晶过程建模
用于结晶开发与转移的建模辅助工具
对结晶过程的控制对于实现关键质量属性至关重要，而影响结晶度、晶体粒径、粒度分布、晶型及其他因素的相互作用因素很多。Dynochem 建模辅助工具有助于解析结晶背后的科学原理，并支持为结晶工艺开发出可理解且实用的设计空间。
Dynochem 利用原位分析测量数据，对溶解度/过饱和度曲线进行建模，并将温度、晶种加入量和冷却速率等关键变量纳入考量。与促使结晶发生的方法相关的变量，包括蒸馏和反溶剂加入，可快速建模，以确定例如冷却曲线对产品纯度与收率之间权衡的影响。
在结晶工艺放大时（或为排查问题而缩小规模时），Dynochem 可用于理解并优化包括混合、搅拌速度、传热在内的物理化学变量及其对结晶的影响。Dynochem 建模可快速识别合适的工艺条件，以确保结晶过程得到良好控制，并在不同尺度下具有可重复性。
更多结晶主题
白皮书和网络研讨会
设备
用于结晶开发和放大的技术
粒径分析仪
利用原位粒径分析仪实时了解、优化和控制颗粒和液滴。
化学合成反应器
通过配备内置自动化工具的化学合成反应器，提高您实验室的生产力。
ReactIR在线原位红外光谱仪
通过原位FTIR光谱仪，科学家可以深入了解其在各种应用中的反应和过程。使用在线FTIR仪器优化反应变量。
ReactRaman
原位拉曼光谱仪使科学家能够实时测量反应和过程趋势，提供关于动力学、多晶型转换和机理的精确信息。
Scale‑up Suite
原料药过程开发和扩大生产领先软件，适用于从事于制药业的科学家和工程师。
引文与参考资料
期刊出版物中的结晶
请在下方浏览精选结晶相关文献：
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