过饱和与结晶

过饱和是一种非平衡物理状态。在既定温度、压力等体系条件下，溶液中所含溶质的量超过了该条件下平衡溶解度所能容纳的上限。

过饱和度用于表征特定条件下溶质浓度超出溶解度的程度，计算公式如下：

过饱和度 (ΔC) = 实际浓度 (C) − 溶解度 (C)*

结晶过程由一系列相互关联的作用机制共同完成，而工艺参数的选择会对这些机制产生独特影响，主要包括：成核、晶体生长、析油、聚结、破碎、晶种添加以及多晶型转变。

这些作用机制通常会同时发生，这也让结晶工艺的合理设计变得颇具难度。若无法理解其作用机理，研发人员只能依靠反复试错来调整工艺参数，以此优化产品收率、纯度与晶体粒度。唯有厘清结晶过程中各类机制的发生规律，才能针对性制定方案，制备出性能符合预期的晶体产品。

阅读我们的指南《样品背后的七大结晶作用机制》，了解各类机制如何影响结晶最终效果。

过饱和状态至关重要，它是晶体成核与生长的驱动力。把控过饱和度，是获得理想产品特性的关键，尤其会影响最终的晶体粒度分布和晶型。

一般而言，过饱和度较低时，晶体生长速率会快于成核速率，最终得到大颗粒晶体；而过饱和度较高时，成核作用占据主导，最终生成细小晶体。

制备过饱和溶液的常用方法：先在高温下将物质溶于溶剂，再对溶液进行降温。温度降低后，体系会进入亚稳过饱和状态；持续降温，体系将达到亚稳极限。此时会触发成核过程，过饱和度逐渐降低直至消失，最终液相中的溶质浓度会在溶解度曲线上达到平衡。

成核即新晶核的形成，分为两种形式：从溶液中自发产生的初级成核，以及在已有晶体存在下发生的次级成核。晶体生长是溶质从溶液中析出并附着，使晶体尺寸（更准确地说是特征长度）不断增大的过程。过饱和度、成核与晶体生长三者间的关联，可由尼夫特（Nyvlt）率先提出的一组经典简化公式加以描述。

对于有机结晶系统，生长阶数（g）通常介于1到2之间，成核阶数（b）通常介于5到10之间。当我们绘制这些方程以模拟理论上的有机结晶过程时，过饱和的重要性变得清晰。在低过饱和度下，晶体生长速度快于成核，导致晶体尺寸分布较大。然而，在较高过饱和度下，晶体成核主导晶体生长，最终形成较小的晶体。右侧图中将过饱和与成核、生长及晶体尺寸的关系清晰地展示了控制过饱和对于获得期望晶体尺寸和分布的重要性。

现代技术，如FTIR光谱结合衰减全反射（ATR），能够快速轻松地绘制溶解度曲线，并在结晶实验过程中持续监测过饱和水平。较快的冷却速率导致成核发生在较低温度，且整个过程中过饱和度最高。非常缓慢的冷却导致较高的成核温度和整个过程中过饱和度较低。一个小时的立方体冷却（开始慢，结束快）在整个过程中保持中等水平的过饱和。较高的过饱和导致晶体最小，因为成核比生长更受青睐。

METTLER TOLEDO提供一套过程分析技术，支持结晶研发（R&D）和产品制造。这些技术可以单独使用，也可以与自动化化学反应器结合，形成集成的结晶工作站。技术包括：

• ReactIR——在线、原位FTIR实时测量溶液相浓度，用于溶解度和过饱和研究，并研究溶质-溶剂结晶研究中的多晶型动力学和热力学。
  
• 拉曼光谱仪——在线ReactRaman实时跟踪溶剂或浆料中粒子和结晶形成的时间变化，并监测亚稳多晶型转变为热力学稳定型的晶体形态变化。
• ParticleTrack——聚焦光束反射测量（FBRM）是行业标准的过程粒子测量技术。它实时报告高度精确的弦长分布（CLD），对粒径和数量敏感，无需采样或样品准备。
• EasyViewer with iC Vision——在线粒度分析仪提供晶体、沉淀物和颗粒的实时图像。iC Vision提供粒子图像分析，用直观的分析工具监测过程变化，并通过可定制算法量化粒径和形状。

曹云，杜世超，柯晓，徐世杰，兰阳山，张腾，唐伟伟，王景康，龚军波，“热力学与动力学在反应结晶中盐酸沃替西汀多晶型行为中的相互作用”，Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

反应结晶通常伴随着化学反应生成的晶体化合物的过饱和度升高。在本研究中，作者考察了溶剂和过饱和度对通过反应结晶制备的盐酸沃替西汀多晶型的影响。实验在四种不同溶剂中以确定的初始过饱和度进行，研究了热力学和动力学对两种多晶型形成及转化的作用。为更好地理解该反应结晶的机理，应用了原位红外（ReactIR）技术。

多晶型B被确定为稳定型，而在四种测试溶剂的高过饱和度条件下，偏好形成亚稳态多晶型A。研究还发现，多晶型A在氢键受体能力较低的溶剂中形成。ReactIR测量显示反应动力学对多晶型的影响不显著。ReactIR测量结合粉末X射线衍射研究用于跟踪反应结晶及多晶型转化。研究人员报告称，多晶型B的成核和生长为控制步骤，且转化速率随盐酸沃替西汀的溶解度和初始过饱和度显著增加。

杜丹，任国斌，齐明辉，李中，徐晓勇，“法莫沙酮在多种混合溶剂体系中由II型向I型的溶剂介导多晶型转变”，Crystals, 2019, 9, 161.

作者研究了药物法莫沙酮的多晶型，证实存在6种多晶型。利用原位过程分析技术（PAT）研究了由亚稳态II型向稳定I型的溶剂介导多晶型转变（SMPT）。ParticleTrack FBRM测量了弦长变化，ReactIR原位探头监测溶液浓度随时间的变化。SMPT过程在EasyMax自动化实验室反应器系统中进行，配备分析探头。

他们指出，法莫沙酮多晶型转变过程包括三个阶段：亚稳态形态溶解，随后是稳定形态的成核和生长。该转变由两种多晶型溶解度差异及稳定I型在结晶过程中的过饱和度水平引起。研究发现该过程相当迅速，5分钟后悬浮的II型消失，I型的弦长增长明显。溶液浓度和过饱和度迅速下降，与I型的生长相关。PAT和XRD测量结果显示，在法莫沙酮的6种多晶型中，I型为热力学稳定型，且I型的生长过程是溶剂介导多晶型转变的速率决定步骤。

张腾，刘宇民，杜世超，吴松谷，韩丹丹，刘世元，龚军波，“通过研究溶剂和过饱和度对氢硫酸氯吡格雷反应结晶中多晶型的影响实现多晶型控制”，Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

作者指出，亚稳态多晶型药物通常表现出更好的生物利用度，但由于可能转变为更稳定的多晶型，生产和保持具有挑战性。研究聚焦于氢硫酸氯吡格雷（CHS）的反应结晶，考察了该化合物的两种形态在溶剂和过饱和度水平上的表现。为确定溶剂-溶质相互作用与多晶型形成之间的关系，采用原位ATR-IR（ReactIR）持续监测溶质浓度并控制结晶过程中的过饱和度，使用FBRM（ParticleTrack）监测颗粒数量。多晶型在九种不同溶剂及不同过饱和度条件下研究，反应在自动化实验室反应器（EasyMax）中进行。

展示了CHS在异丙醇和2-丁醇中分别形成II型和I型的过饱和度及多晶型形成数据，ATR-FTIR和FBRM监测了CHS反应结晶的动力学和实时浓度。通过调节氯吡格雷和硫酸的用量获得不同的过饱和度水平。研究确定成核诱导期为动力学决定步骤，过饱和度是CHS反应结晶多晶型形成的主要驱动力。实验条件和溶剂表明，热力学稳定多晶型在s < 18时获得，而亚稳态形态在较高过饱和度（s > 21）形成。