晶体多晶型

晶体材料可以根据其晶胞结构进行表征和区分。晶体多晶型是指单一化学物质呈现出一种以上可能的晶胞构型这一现象。许多晶体材料会形成不同的多晶型，以便在特定热力学条件下将晶格能降至最低。虽然化学性质保持不变，但物理性质（溶解度、溶出、成核和生长动力学、生物利用度、形态以及分离性质）会因多晶型而异。

图（右）：晶格晶胞——多晶型表现出不同的角度（α、β、γ）和距离（a、b、c）

了解晶型的稳定性并严格控制工艺条件，对于获得所需的多晶型至关重要。温度、搅拌或溶剂组成的简单变化，往往就会使材料从亚稳态（局部能量最低点）转变为稳定态（全局能量最低点）。

互变型多晶型的溶解度曲线会在相图中的某一点相交；例如，在某一特定温度下。右侧图表显示，在较高温度下，多晶型 1 更稳定（溶解度较低），而在较低温度下，多晶型 2 更稳定（溶解度较低）。在较高温度下成核并生长的多晶型 1 晶体，随着温度降至转变温度以下，往往会转变为多晶型 2 晶体。

如果立方体状晶体变成薄片状晶体，由于物料在过滤介质上结块，过滤时间可能会显著延长。如果转变形成溶剂化物，往往会增加干燥时间，直到多余的溶剂被蒸发掉。如果配方人员习惯于棱柱状晶体，却突然需要处理针状晶体，那么最终产品的制剂化可能就无法实现。更稳定的多晶型通常溶解度更低，这会降低生物利用度和体内表现，使药物效果变差。

因此，较晚发现更稳定的多晶型，可能对药品供应造成灾难性影响；如果更稳定的形式已获得专利，甚至还可能引发专利冲突。

在大多数结晶过程中，必须确保每一批次都得到相同的多晶型和形貌，因为错误的多晶型会使产品不合格。然而，在结晶过程中，常会先出现一种不稳定的晶型和形貌，随后再转变为稳定晶型。离线终点分析可以记录最终形态，但会遗漏多晶型转变是否在工艺早期发生的信息。

使用原位分析工具对于在整个过程中深入了解结晶行为至关重要。原位粒径和计数趋势以及原位工艺图像可记录形貌随时间的变化。这使得能够在工艺的任何阶段，针对温度、搅拌以及溶剂组成等工艺参数对形貌和转变动力学的影响进行关键研究。

在某些情况下，新的多晶型会在开发过程中出现，快速识别至关重要。在其他情况下，已知存在一种以上的多晶型，而工艺过程中发生转变是获得目标多晶型所必需的。对于这两种情况，采用 PAT 方法学都很有价值，可确保从较不稳定多晶型向更稳定多晶型的转变在所有规模和操作条件下都能一致发生。

在此示例中，研究了一种多晶型转变。RBI 和实时显微图像都提供了详尽且明确的工艺理解。当加入引发剂时，成核立即发生，RBI 信号迅速上升即可表明这一点，对应于晶体的形成。虽然温度保持在 50 °C 不变，但 RBI 达到稳态后又很快再次上升——表明发生了第二次成核事件。查看实时显微图像可确认出现了第二种已成核的晶体形貌，并可通过离线 XRD 分析验证其为不同的多晶型。

随着时间推移，较不稳定形式逐渐转变为更稳定的形式，直到 RBI 趋势再次达到稳态，实时显微图像显示仅有针状晶体持续存在。

该案例研究表明，科学家借助一种易于实施且对数据分析专业知识要求很低的 PAT，即可轻松获得极具价值的工艺认知。

EasyViewer 是一种基于探头的成像工具，可捕捉晶体、颗粒和液滴在工艺过程中的高分辨率图像。

卓越的信息获取能力与出色的易用性相结合，使 EasyViewer 成为一款极具吸引力的工具，科学家会乐于使用它来加快决策并推进工艺开发。

尽管图像处理在识别各种多晶型方面非常强大，但通常还需要借助第二种技术来区分不同多晶型。拉曼光谱提供了一种强大的技术，可通过观察分子层面的差异来区分所需的多晶型。拉曼利用分子键极化率的变化或电子云变形。分子会呈现出具有“指纹”特征的振动模式，而拉曼光谱仪能够根据这些特征指纹识别不同的多晶型。

多晶型是指虽然化学式相同，但晶格结构不同的化合物。键长和键角的差异会产生不同的指纹，使拉曼用户能够随时间监测多晶型变化。

利用这些分子指纹进行反应分析，使科学家能够实时测量结晶过程和多晶型变化，并提供以下信息：

• 反应动力学
• 机理
• 路径
• 反应变量对反应产物的影响

原位拉曼光谱使用户能够在反应过程中直接跟踪反应物、试剂、中间体、产物和副产物的变化。Raman 为科学家在研究、开发和优化化合物及结晶过程时提供关键信息。

在 iC Raman 软件中，可以轻松生成 1 型向 2 型转化的动力学趋势（右图）。

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从外部看，结晶过程可能运行顺利。但通常会存在一些隐藏的结晶机制，它们会显著影响最终结果。

• 团聚会困住杂质
• 析油会导致控制不佳
• 二次成核会减缓过滤

本实用指南介绍了会影响结晶过程的七种隐藏机制，并概述了控制这些机制的策略。