Réactions d'alkylation

L'alkylation est un procédé chimique par lequel on attache un groupe d'alkyles à une molécule de substrat organique, par addition ou substitution. Un groupe d'alkyles est une molécule d'alcane à laquelle il manque un atome d'hydrogène. Par exemple, les groupes de méthyle sont les alkyles les plus simples, qui résultent de la suppression d'un atome d'hydrogène d'une molécule de méthane. Les groupes d'alkyles se substituent ou s'ajoutent à des molécules, telles que les carbocations, les carboanions, les radicaux ou les carbènes. Les groupes d'alkyles peuvent se lier à un certain nombre d'atomes, y compris le carbone, l'azote et l'oxygène dans les molécules de substrat. Les agents alkylants sont généralement l'oléfine, les alcools, les sulfates, les halogénures et divers composés azotés qui favorisent l'alkylation en permettant aux groupes d'alkyles de se lier sélectivement aux molécules. L'alkylation nécessite souvent un catalyseur. Les catalyseurs alkylants courants sont des acides, tels que le HF ou le H₂SO₄. Dans certains procédés, des zéolites ou des acides de Lewis sont utilisés comme catalyseurs d'alkylation.

L'alkylation est le procédé d'ajout de groupes d'alkyles à une molécule de substrat, qui joue un rôle important dans diverses applications :

• En chimie organique, les réactions d'alkylation sont courantes. L'une des réactions d'alkylation fréquemment utilisées est l'alkylation de Friedel-Crafts. Dans cette réaction, un acide de Lewis utilisé comme catalyseur, tel que l'AlCl₃, un halogénure d'alkyle et un composé aryle forment une structure d'anneau aromatique substituée.
  
• Dans la fabrication d'essence, l'alkylation permet d'obtenir des produits à indice d'octane élevé en convertissant des isoparaffines et des alcènes à faible masse moléculaire en alkylat.
  
• Dans les applications médicales, un type de traitement anti-cancéreux consiste à alkyler des agents antinéoplasiques, dans lesquels l'ADN est méthylé, afin d'endommager les cellules cancéreuses et d'inhiber leur croissance.  

Dans l'industrie pétrolière, les unités d'alkylation désignent de grandes cuves pour réaction chimique et la technologie associée. Le procédé d'alkylation produit un alkylat à partir de propylène, de butylène et d'isobutane (c.-à-d. en alkylant des oléfines pour former des hydrocarbures à chaîne plus longue). L'alkylat est un mélange d'hydrocarbures à indice d'octane élevé, mélangé à l'essence pour améliorer ses performances et la facilité de conduite. Les matières premières gazeuses pour la réaction proviennent du procédé de raffinement du pétrole (c.-à-d. que les gaz sont recyclés). Dans une unité d'alkylation, les gaz réactants sont mis sous pression, liquéfiés et mélangés avec un catalyseur acide, soit du HF ou du H₂SO₄. Dans un autre procédé d'alkylation, une zéolite solide est utilisée comme catalyseur. Ce catalyseur a pour but de réaliser l'alkylation à une température et à une pression plus basses, et le ration de réactants est ajusté selon le catalyseur utilisé. Les produits de la réaction sont envoyés vers une cuve de séparation, où le catalyseur acide liquide se fixe au fond, est prélevé et recyclé dans le réacteur d'alkylation. Après traitement avec un produit caustique pour neutraliser l'acide restant, la couche supérieure d'hydrocarbure est transférée vers une tour de fractionnement afin de séparer les différents composants du produit, y compris le propane, le butane et l'alkylat. 

Les conditions de l'unité d'alkylation, y compris la température, la pression, l'agitation et le ratio butane/oléfine sont essentiels. En outre, le type d'oléfine présent dans les matières premières (propylène, butène, i-butylène, pentène) affecte la qualité d'octane de l'alkylat (RON/MON). 

Les réactions d'alkylation peuvent être nucléophiles ou électrophiles, et se produisent par addition ou substitution. L'alkylation forme facilement des liaisons carbone entre les atomes d'azote, de phosphore, d'oxygène et de soufre dans les composés organiques.

Quelques exemples :

• Alkylation d'un aldéhyde de cétone pour former des liaisons C-C (réaction de Grignard)
• Réaction de couplage d'un halogénure d'alkyle et d'un composé organométallique pour former une liaison C-C (réaction de Wurtz)
• Alkylation des anneaux aromatiques via un halogénure d'alkyle (réaction d'alkylation de Friedel-Crafts)
• Alkylation des halogénures d'alkyle (réaction à couplage croisé de Suzuki)
• Les acides forment des esters via la réaction avec les composés diazoïques 
• Les alcools forment des éthers avec les composés diazoïques ou les halogénures d'alkyle
• Des éthers se forment lors de la réaction d'un alcoxyde avec un halogénure d'alkyle
• Alkylation des composés hétérocycliques azotés avec un halogénure d'alkyle
• Alkylation des amines primaires pour former un cation d'ammonium quaternaire
• Alkylation des thiols en thioéthers
• Alkylation des phosphines en sels de phosphonium
• Aminoalkylation du cétone pour former du bêta-aminocétone (base de Mannich)
• Alkylation du phthalimide avec des halogénures d'alkyle pour former des amines primaires (synthèse de Gabriel)

L'industrie pétrolière repose sur les réactions d'alkylation en tant que points de départ des produits de consommation modernes. L'un des produits du raffinement du pétrole brut est le benzène, préparé par craquage. À haute température, le pétrole est vaporisé pour obtenir des gaz de pyrolyse bruts, dont le benzène est extrait et séparé des autres composés. Le benzène est converti en cumène par alkylation avec le propylène, et en éthylbenzène par alkylation avec l'éthylène. Le cumène et l'éthylbenzène sont les produits chimiques de départ pour produire une vaste gamme de polymères commercialisés, revêtements, adhésifs, résines, etc.

L'alkylation est une réaction importante pour la production de carburants à partir du pétrole. Le procédé d'alkylation produit un alkylat à partir de propylène, de butylène et d'isobutane (c.-à-d. en alkylant des oléfines pour former des hydrocarbures à chaîne plus longue). Les matières premières gazeuses pour la réaction d'alkylation proviennent du procédé de raffinement du pétrole (c.-à-d. que les gaz sont recyclés). L'alkylat est un mélange d'hydrocarbures à indice d'octane élevé, mélangé à l'essence pour améliorer ses performances et la facilité de conduite. 

L'ADN contient quatre bases primaires. L'alkylation au méthyle de l'adénine et de la guanine sur l'atome d'azote, et de la guanine sur l'atome d'oxygène, peuvent se produire facilement avec des produits chimiques d'alkylation, tels que la méthyl-nitrosamine et le diméthylsulfate. Si ces erreurs ne sont pas corrigées par le procédé de réparation de l'ADN, une mutation cellulaire peut se produire. En médecine, l'alkylation de l'ADN est utilisée dans le traitement du cancer. Les produits chimiques d'alkylation affectent la réplication de l'ADN, et peuvent causer la mort des cellules. Cet effet est très prononcé sur les cellules qui se divisent rapidement, comme les cellules cancéreuses.

Un certain nombre de produits chimiques d'alkylation sont utilisés pour la chimiothérapie, y compris les moutardes azotées, les nitrosourées, les sulfonates d'alkyle, les triazines et les éthylène-imines. Les chimiothérapies par alkylation sont utilisées depuis des années, et peuvent être efficaces pour de nombreux types de cancers. Toutefois, comme elles affectent les cellules, les effets secondaires peuvent être graves. L'utilisation de ces agents néoplasiques d'alkylation plus anciens vise à titrer soigneusement le dosage pour garantir que les cellules cancéreuses sont les plus affectées, et pour réduire les dommages aux autres cellules.  

Dans ce Web-séminaire à la demande, Kevin Stone explique comment Merck & Co., Inc. utilise les outils d'identification du procédé lors du développement d'une réaction d'alkylation. La transformation chimique finale lors de la synthèse de la doravirine (médicament NNRTI utilisé dans le traitement du VIH) est une réaction d'alkylation reposant sur des interactions et variables de procédé essentielles, et qui est réputée très sensible aux performances de réaction. Actuellement, l'expérimentation à haut rendement et les outils de mesure industrielles très consommateurs de données caractérisent et optimisent cette réaction pour davantage de performances. De grands jeux de données sont produits afin de :

• mesurer la cinétique de réaction ;
• concevoir des modèles ;
• définir les paramètres opérationnels idéaux pour réduire les impuretés générées et la variabilité du procédé.

En chimie organique, les alkylations comprennent de nombreuses classes, mécanismes et conditions réactionnels, qui nécessitent des paramètres de contrôle du réacteur et une capacité d'analyse polyvalents. Le rendement et la sélectivité des réactions dépendent du substrat, du réactif d'alkylation et des variables de la réaction. Cette combinaison d'exigences fait de l'analyse in situ et du contrôle précis des variables un objectif important pour l'optimisation des réactions d'alkylation.

Une bonne compréhension de la cinétique, de la thermodynamique et de l'effet des variables de réaction sur les alkylations est nécessaire pour le développement, le scale-up et la sécurité de la réaction, ainsi que pour respecter les spécifications du produit fini :

• Les réacteurs chimiques et les calorimètres réactionnels jouent un rôle fondamental dans la compréhension des énergies de réaction et dans la modélisation des variables sur les performances de réaction. 
• Les spectromètres FTIR et Raman in situ sont utiles pour le suivi et la surveillance des espèces de réactions clés, et fournissent des informations sur la cinétique et sur les mécanismes de réaction.
• Lorsqu'une analyse hors ligne des échantillons de réaction est requise, EasySampler permet de prélever les échantillons in situ de façon entièrement automatisée.

Ces trois technologies in situ, utilisées avec des réacteurs automatisés, donnent au chimiste une compréhension complète des liens entre les conditions et les variables de la réaction, et la performance globale de cette dernière. 

Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468.

Les auteurs présentent une nouvelle méthode de dihydrofluoralkylation d'une large gamme d'amines primaires et secondaires, ainsi que de certains dihydrofluoroalcools linéaires plus longs, tels que le pentafluoropropanol et l'heptafluorobutanol. Pour y parvenir, ils utilisent un produit chimique de base courant, le fluorure de sulfuryle (SO₂F₂) et font bouillonner le gaz dans une solution contenant l'amine, du 1,1-dihydrofluoroalcool et de la diisopropyléthylamine. Cette réaction en une seule cuve donne des rendements de 40 à 80 % des amines 1,1-dihydrofluoroalkylées, et est préférable aux autres agents fluoroalkylants.  

ReactIR a été utilisé pour suivre la réaction du sulfate de trifluoroéthyle avec la morpholine pour former un produit aminé fluoroéthylé. C'est la première fois que le fluorosulfate a été utilisé en tant qu'agent alkylant de l'amine. Les auteurs ont également utilisé ReactIR pour mieux comprendre la cinétique de la réaction du SO₂F₂ avec la morpholine pour former un fluorosulfamide. ReactIR a montré que la réaction du SO₂F₂ avec le trifluoroéthanol est plus rapide que la fluoroalkylation de la morpholine, ce qui permet l'accumulation in situ du fluorosulfate de trifluoroéthyle.

Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel–Crafts Alkylation with Simple Alkenes. Org. Lett., 18(5), 912-915.

En utilisant du N-phénylsélénophthalimide (NPSP) pour produire du sélénium et du trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle (TMSOTf) comme catalyseur, les auteurs ont mis au point une nouvelle méthode d'alkylation du fluor-carbone. La synthèse formant la liaison C-C présente une régiosélectivité et une diastéréosélectivité élevées. La réaction génère des alcènes diaryles 1,1 substitués contenant des hydrocarbures chiraux avec une moitié d'aryle sur l'atome de carbone stéréogénique lorsqu'un réactif de sélénium chiral est utilisé.

La technologie ReactIR a été utilisée pour prendre en charge un mécanisme proposé pour cette réaction. Les expériences IR in situ ont montré la présence d'une bande de 1 067 cm^-1 attribuée au produit dérivé phthalimide, et une bande de 1 033 cm^-1 attribuée au O-Si d'un produit intermédiaire d'éther d'énol silylé. Le mécanisme proposé suggère que ce TMSOTf active le NPSP pour former un ion épisélénonium intermédiaire à partir d'alcènes.

• Athavale, S. V., Simon, A., Houk, K. N., & Denmark, S. E. (2020). Demystifying the asymmetry-amplifying, autocatalytic behaviour of the Soai reaction through structural, mechanistic and computational studies. Nature Chemistry, 12(4), 412–423. https://doi.org/10.1038/s41557-020-0421-8
• Dallinger, D., Pinho, V. D., Gutmann, B., & Kappe, C. O. (2016). Laboratory-Scale Membrane Reactor for the Generation of Anhydrous Diazomethane. The Journal of Organic Chemistry, 81(14), 5814–5823. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b01190
• Epifanov, M., Foth, P. J., Gu, F., Barrillon, C., Kanani, S. S., Higman, C. S., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2018). One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines Using Sulfuryl Fluoride. Journal of the American Chemical Society, 140(48), 16464–16468. https://doi.org/10.1021/jacs.8b11309
• Grauke, R., Schepper, R., Rabeah, J., Schoch, R., Bentrup, U., Bauer, M., & Brückner, A. (2020). Impact of Al Activators on Structure and Catalytic Performance of Cr Catalysts in Homogeneous Ethylene Oligomerization – A Multitechnique in situ/operando Study. ChemCatChem, 12(4), 964. https://doi.org/10.1002/cctc.202000068
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689. https://doi.org/10.1021/jacs.0c02805
• Maes, V., Pirotte, G., Brebels, J., Verstappen, P., Lutsen, L., Vanderzande, D., & Maes, W. (2015). Synthesis of N,N’-dialkyl-6,6’-dibromoisoindigo derivatives by continuous flow. Journal of Flow Chemistry, 5(4), 201–209. https://doi.org/10.1556/1846.2015.00033
• Parada, C. M., Parker, G. L., & Storey, R. F. (2019). Polyisobutylene containing covalently bound antioxidant moieties. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 57(17), 1836–1846. https://doi.org/10.1002/pola.29457
• Tang, E., Zhao, Y., Li, W., Wang, W., Zhang, M., & Dai, X. (2016). ChemInform Abstract: Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel-Crafts Alkylation with Simple Alkenes. ChemInform, 47(30), 912–915. https://doi.org/10.1002/chin.201630228
• von Keutz, T., Strauss, F. J., Cantillo, D., & Kappe, C. O. (2018). Continuous flow multistep synthesis of α-functionalized esters via lithium enolate intermediates. Tetrahedron, 74(25), 3113–3117. https://doi.org/10.1016/j.tet.2017.11.063
• Yang, B., & Storey, R. F. (2015). End-quenching of tert-chloride-terminated polyisobutylene with alkoxybenzenes: comparison of AlCl3 and TiCl4 catalysts. Polymer Chemistry, 6(20), 3764–3774. https://doi.org/10.1039/c5py00269a
• Yang, H., Martin, B., & Schenkel, B. (2018). On-Demand Generation and Consumption of Diazomethane in Multistep Continuous Flow Systems. Organic Process Research & Development, 22(4), 446–456. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00302