Quelle est la différence entre la cristallisation discontinue et la cristallisation continue ?

La cristallisation discontinue et la cristallisation continue sont deux méthodes différentes de production de matériaux solides, la cristallisation discontinue étant un processus discontinu contrôlé par l’ajustement de divers paramètres et la cristallisation continue étant un processus continu contrôlé par l’ajustement des vitesses d’alimentation et des débits. La cristallisation continue est généralement plus efficace et produit des cristaux plus uniformes, mais nécessite un équipement spécialisé. Les principales différences entre la cristallisation discontinue et la cristallisation continue sont les suivantes : Processus : La cristallisation par lots est un processus discontinu, ce qui signifie que le processus de cristallisation est effectué en un seul lot, en commençant par une solution liquide, puis en refroidissant ou en évaporant la solution pour induire la cristallisation, et enfin en séparant les cristaux de la liqueur mère. En revanche, la cristallisation continue est un processus continu, ce qui signifie que la solution liquide est introduite en continu dans un cristalliseur et que les cristaux sont continuellement séparés de la liqueur mère. Contrôle : Dans la cristallisation par lots, le processus est contrôlé en ajustant des paramètres tels que la température, la concentration et l’agitation, qui peuvent être difficiles à maintenir de manière cohérente d’un lot à l’autre. En revanche, la cristallisation continue peut être plus facilement contrôlée en ajustant la vitesse d’alimentation, les débits et le temps de séjour dans le cristalliseur, qui peuvent être surveillés et ajustés en temps réel. Efficacité : La cristallisation continue est généralement plus efficace que la cristallisation par lots, car elle permet d’obtenir un rendement de produit plus élevé dans un laps de temps plus court. De plus, la cristallisation continue peut entraîner des tailles et des formes de cristaux plus uniformes, ce qui peut être important pour certaines applications. Équipement : La cristallisation par lots nécessite généralement des récipients plus grands pour accueillir l’ensemble du lot, tandis que la cristallisation continue peut être effectuée dans des récipients plus petits qui peuvent être augmentés ou réduits selon les besoins.

Quelle est la différence entre le refroidissement et la cristallisation par évaporation ?

Le refroidissement et la cristallisation par évaporation sont deux méthodes courantes pour séparer les matériaux solides d’une solution liquide. La cristallisation par refroidissement consiste à refroidir la solution à une température inférieure au point de saturation du soluté, tandis que la cristallisation par évaporation consiste à chauffer la solution pour évaporer le solvant et augmenter la concentration du soluté. Le choix entre les deux méthodes dépend de facteurs tels que la solubilité du soluté, la teneur en impuretés et la consommation d’énergie requise. Les principales différences entre le refroidissement et la cristallisation par évaporation sont les suivantes : Principe : La cristallisation par refroidissement est basée sur le principe que la solubilité d’une substance diminue à mesure que la température de la solution diminue. Dans ce processus, la solution liquide est refroidie à un point où la concentration de soluté dépasse son point de saturation, ce qui conduit à la formation de cristaux. D’autre part, la cristallisation par évaporation est basée sur le principe que la solubilité d’une substance diminue à mesure que la concentration du solvant diminue en raison de l’évaporation. Dans ce processus, la solution liquide est chauffée pour évaporer le solvant et, à mesure que la concentration du soluté dans la solution augmente, des cristaux commencent à se former. Température : Dans la cristallisation de refroidissement, la solution liquide est refroidie à une température inférieure au point de saturation du soluté, ce qui peut être obtenu par diverses méthodes de refroidissement, telles que les échangeurs de chaleur ou les systèmes de réfrigération. En revanche, dans la cristallisation par évaporation, la solution liquide est chauffée pour augmenter la concentration de soluté jusqu’à ce que le solvant s’évapore, laissant derrière lui une solution concentrée qui finira par former des cristaux. Consommation d’énergie : La cristallisation par refroidissement nécessite généralement moins d’énergie que la cristallisation par évaporation, car le processus de refroidissement peut être réalisé à l’aide de méthodes de refroidissement simples. En revanche, la cristallisation par évaporation nécessite plus d’énergie car le solvant doit être évaporé, ce qui nécessite un apport de chaleur supplémentaire. Pureté : La cristallisation par évaporation est généralement plus efficace que la cristallisation par refroidissement pour séparer les impuretés du produit cristallin, car les impuretés sont laissées dans la solution concentrée qui est éliminée pendant le processus d’évaporation. En revanche, la cristallisation par refroidissement est plus susceptible d’introduire des impuretés dans le produit cristallin.

Quel type de cristalliseur est le plus utilisé dans l’industrie pharmaceutique ?

Pour les applications pharmaceutiques, les réacteurs MSMPR et à écoulement piston sont les plus souvent utilisés afin d’obtenir une fabrication en continu. En savoir plus sur la chimie en flux continu. Il existe plusieurs autres types de cristalliseurs en plus du MSMPR, dont certains sont : Cristalliseurs continus : Fonctionnent en mode continu et conviennent aux processus nécessitant une grande quantité de produit Cristalliseurs discontinus : Fonctionnent en mode batch et conviennent aux processus nécessitant une petite quantité de produit Cristalliseurs réfrigérants : Ils s’appuient sur le refroidissement pour générer des cristaux et sont utilisés dans des processus où le produit est hautement soluble dans le solvant Cristalliseurs par évaporation : Ils reposent sur l’évaporation pour générer des cristaux et sont utilisés dans des processus où le produit n’est pas très soluble dans le solvant Cristalliseurs sous vide : Fonctionnent dans des conditions de vide et sont utilisés dans des processus où le produit est sensible à la chaleur Cristalliseurs à tube hélicoïdal : Utilisez un tube rotatif pour créer un flux tourbillonnant de solution sursaturée, ce qui favorise la croissance des cristaux Cristalliseurs à chicanes à tube de tirage : Utilisez un tube de tirage et une série de déflecteurs pour contrôler la croissance des cristaux et favoriser l’uniformité de la taille des cristaux Cristalliseurs à lit fluidisé : Suspendez les cristaux dans un lit fluidisé pour favoriser la croissance des cristaux et prévenir l’agglomération Cristalliseurs à lit à bec verseur : Utilisez un lit à bec pour favoriser la croissance des cristaux et prévenir l’agglomération

Cristalliseur MSMPR

Qu’est-ce qu’un cristalliseur MSMPR ?

Le cristalliseur MSMPR (Mixed-Suspension, Mixed-Product-Removal) est privilégié pour la cristallisation continue, car son utilisation peut entraîner des rendements plus élevés, une réduction des coûts de production et une amélioration de la qualité du produit. Son importance réside dans sa capacité à maintenir une suspension constante de cristaux dans la phase liquide, ce qui favorise une croissance uniforme des cristaux et empêche l’encrassement et l’entartrage.

Le cristalliseur MSMPR élimine en continu les cristaux et la liqueur mère du cristalliseur, qui est filtré et renvoyé au cristalliseur. Le cristalliseur MSMPR permet de produire des cristaux d’une taille et d’une forme spécifiques, ce qui le rend idéal pour une utilisation dans les industries pharmaceutique, chimique et alimentaire où la pureté du produit final est essentielle.

Comment fonctionne un cristalliseur MSMPR ?

Le processus de cristallisation MSMPR implique la suspension de cristaux d’amorçage dans une solution sursaturée, qui est mélangée en continu pour maintenir une concentration homogène de cristaux dans tout le réacteur. Le processus consiste également à retirer continuellement les cristaux du réacteur pour éviter la prolifération et maintenir une distribution granulométrique étroite.

Le principe de fonctionnement de base d’un cristalliseur MSMPR peut être résumé comme suit :

Une solution sursaturée du soluté est préparée, généralement en dissolvant le soluté dans un solvant à haute température, puis en refroidissant la solution à une température plus basse pour obtenir une sursaturation.
Des cristaux germes sont ajoutés à la solution sursaturée pour initier la croissance cristalline. Les cristaux de graine agissent comme des sites de nucléation sur lesquels le soluté peut cristalliser.
Le mélange des cristaux d’amorçage et de la solution sursaturée est continuellement agité pour empêcher la formation de gros cristaux et pour maintenir une concentration homogène de cristaux dans tout le réacteur.
Les cristaux sont continuellement retirés du réacteur par un filtre ou une centrifugeuse pour éviter la prolifération et maintenir une distribution granulométrique étroite. Les cristaux retirés sont ensuite lavés et séchés pour obtenir le produit final.

Le principal avantage du cristalliseur MSMPR est qu’il permet la production de cristaux de haute pureté avec une distribution de taille étroite. Le mélange et l’élimination continus du produit permettent aux processus de se baser sur le temps plutôt que sur le volume, ce qui permet une production efficace et une évolutivité.

Principales caractéristiques des cristalliseurs MSMPR

Le cristalliseur MSMPR présente plusieurs avantages par rapport aux autres cristalliseurs :

Fonctionnement continu : Le cristalliseur MSMPR fonctionne en continu et efficacement en maintenant une suspension constante de cristaux dans la phase liquide.
Suspension mixte : En maintenant une suspension constante de cristaux, le cristalliseur MSMPR favorise une croissance uniforme des cristaux et empêche l’encrassement et l’entartrage.
Élimination des produits mélangés : Les cristaux et la liqueur mère sont continuellement retirés, filtrés, puis renvoyés dans le cristalliseur, ce qui réduit les déchets et la consommation d’énergie.
Contrôle précis de la taille et de la forme des cristaux : Le cristalliseur MSMPR permet un contrôle précis de la taille et de la forme des cristaux, ce qui le rend idéal pour une utilisation dans les industries où la pureté et l’uniformité du produit final sont essentielles.
Rendement élevé et coûts de production réduits : L’utilisation de cristalliseurs MSMPR peut entraîner des rendements plus élevés et des coûts de production réduits en raison de l’utilisation efficace des matériaux et de la capacité à produire des cristaux d’une taille et d’une forme spécifiques.

Cristalliseurs MSMPR

Réacteurs de laboratoire automatisés pour les études de cristallisation

Les réacteurs de laboratoire automatisés EasyMax™ et OptiMax™ peuvent être configurés pour être utilisés en tant que cristalliseurs discontinus, continus ou MSMPR, ce qui permet aux chercheurs de tirer le meilleur parti de leur équipement et offre une flexibilité pour différentes applications.

Ces plates-formes faciles à utiliser exécutent avec précision les recettes et contrôlent avec précision les paramètres de réaction, ce qui permet d’obtenir des réactions hautement reproductibles. Les procédures expérimentales peuvent être exécutées sans surveillance 24 heures sur 24, enregistrant automatiquement les données afin qu’elles soient prêtes à être partagées instantanément.

Cinétique de cristallisation des cristalliseurs MSMPR

Webinaire à la demande

Martha Grover de l’Institut de technologie de Géorgie présente un modèle de procédé d’une usine pilote qui comprenait un réacteur-cristalliseur MSMPR en couplant des modèles cinétiques de réaction et de cristallisation pertinents, éclairés par des technologies analytiques de processus (PAT) in situ. Des simulations de processus ont ensuite été utilisées pour évaluer l’interaction entre différents attributs du procédé. Dans l’étape suivante, une usine pilote avec des réservoirs d’alimentation, un réacteur-cristalliseur MSMPR, un séparateur et une unité de filtration ont été construits pour la production continue de cristaux d’antibiotiques bêta-lactamines.

Stations de travail de cristallisation MSMPR

Surveillance, modélisation et contrôle des procédés de cristallisation

METTLER TOLEDO est l’un des principaux fournisseurs d’instruments et d’équipements de précision, y compris des cristalliseurs MSMPR à l’échelle du laboratoire. En plus de divers cristalliseurs et réacteurs MSMPR configurables, des outils PAT en temps réel peuvent être intégrés pour faciliter les études de cristallisation en continu :

Analyseurs de taille de particules : La caractérisation des particules en ligne est essentielle pour le développement réussi du processus de cristallisation, car elle peut surveiller en permanence la taille, la forme et le nombre de particules in situ, ce qui permet une compréhension immédiate du processus et relie directement les paramètres du processus aux mécanismes de particules pour éviter les risques de processus et produire de meilleures particules plus rapidement. L’interopérabilité des cristalliseurs MSMPR avec les analyseurs de taille de particules basés sur des sondes tels que EasyViewer™ et ParticleTrack™ permet aux scientifiques d’établir des boucles de contrôle de rétroaction pour gérer la taille des particules ou le refroidissement contrôlé par comptage. Ce système permet également de réguler les taux de dosage d’antisolvants afin de réduire la formation indésirable de particules, telles que les particules fines en excès.
Spectromètres FTIR et Raman : Les cristalliseurs MSMPR peuvent être associés à des instruments de spectroscopie in situ tels que ReactIR™ et ReactRaman™ pour fournir des informations en temps réel sur la concentration de la solution, la sursaturation et la forme cristalline pendant les processus de cristallisation. Cette technologie permet aux chercheurs de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la cristallisation MSMPR, ce qui permet d’améliorer les performances du processus et la qualité des cristaux.
Échantillonnage par réaction chimique : L’échantillonnage automatisé et sans surveillance fournit des échantillons de haute qualité de jour comme de nuit pour une analyse hors ligne standard, telle que la HPLC. EasySampler™ avec EasyFrit permet un échantillonnage sélectif de la phase solution malgré la présence de particules en suspension.
Logiciel de modélisation : L’obtention d’attributs de qualité essentiels dans les cristallisations nécessite une conception appropriée, car de nombreux facteurs interagissent pour affecter la taille des cristaux, la distribution granulométrique, le polymorphisme et d’autres propriétés. Le logiciel de modélisation Dynochem® utilise des données provenant de mesures analytiques hors ligne et in situ pour caractériser la solubilité et la cinétique de la cristallisation qui peuvent être appliquées pour prédire la cristallisation continue dans les MSMPR à plusieurs étages, permettre une conception et un fonctionnement plus efficaces des cristalliseurs et faciliter l’optimisation de l’ensemencement et de la mise à l’échelle.

Les contributions de METTLER TOLEDO dans le domaine de la cristallisation MSMPR ont permis d’améliorer le contrôle des procédés, d’accélérer le développement des procédés et d’améliorer la qualité des cristaux, ce qui en fait des technologies essentielles pour un large éventail d’applications dans diverses industries.

Considérations relatives aux risques liés à la mise au point d’un système de cristallisation continue de la carbamazépine

Application en vedette

Yang, X., Acevedo, D., Mohammad, A., Pavurala, N., Wu, H., Brayton, A. L., Shaw, R. A., Goldman, M. J., He, F., Li, S., Fisher, R. J., O’Connor, T. F. et Cruz, C. N. (2017). Considérations relatives aux risques liés à la mise au point d’un système de cristallisation continue pour la carbamazépine. Recherche et développement des procédés organiques, 21(7), 1021-1033. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00130

La fabrication en continu (CM) est une technologie émergente dans le secteur de la fabrication pharmaceutique, et la compréhension de l’impact sur la qualité des produits évolue. En tant qu’étape finale de purification et d’isolement, la cristallisation a un impact significatif sur les propriétés physicochimiques finales des substances médicamenteuses et est considérée comme une étape critique du processus pour réaliser la fabrication continue de substances médicamenteuses. Bien que de nombreuses publications se soient précédemment concentrées sur diverses techniques innovantes pour fabriquer en continu des cristaux avec les propriétés souhaitées, les difficultés d’ingénierie telles que la conception du système, l’automatisation et l’intégration avec les outils de technologie d’analyse de processus (PAT) n’ont pas été discutées en profondeur. Ici, les chercheurs se concentrent sur la manière de développer un système de cristallisation continue, du point de vue de l’ingénierie des procédés et des considérations de risque associées sur la qualité du produit.

Plus précisément, ils décrivent une plate-forme automatisée de cristallisation en deux étapes de suspension mixte et d’élimination de produits mixtes (MSMPR) pour un composé modèle (carbamazépine, CBZ) qui présente plusieurs polymorphes. Le processus de cristallisation comprend l’intégration d’outils PAT (microscopie Raman en ligne et mesure de réflectance focalisée - FBRM) pour une surveillance en temps réel.

Une série d’études de cas a été réalisée pour évaluer les performances du système continu et des outils PAT. Plus précisément, les schémas d’étirage, le transport de la boue et les variations des variables du procédé sont considérés comme les trois principaux domaines de risque pour le développement du procédé de cristallisation continue. Le système de cristallisation continue de validation de concept utilise des commandes de rétroaction/anticipation pour atteindre des niveaux constants dans les cristalliseurs, un programme d’automatisation centralisé et une surveillance PAT des polymorphes et de la distribution granulométrique (Raman et FBRM).

Ce système d’échelle de recherche peut être utilisé pour évaluer les concepts de développement de stratégies de contrôle et les risques de processus. Actuellement, il a été démontré avec succès que le système effectue une cristallisation de refroidissement en deux étapes de CBZ. Des études préliminaires indiquent qu’un système de contrôle de niveau avec une configuration de retrait de suspension par le bas et une configuration de filtration alternée peut fournir une base de fonctionnement.