Séparation des huiles lors de la cristallisation

La formation d'émulsion lors de la cristallisation est un processus dans lequel la sursaturation provoque la séparation du composé initialement dissous de la solution en créant une phase liquide secondaire (émulsion) (image 1a) au lieu d'une phase solide cristalline (suspension) (image 1c). L'émulsion se produit principalement lorsque l'intégration des molécules de soluté dans le réseau cristallin est cinétiquement entravée ou retardée, ou lorsque le système subit une sursaturation très élevée.

Les molécules de soluté présentes dans les gouttelettes d'émulsion riches en produit peuvent s'agencer de manière aléatoire et présenter une mobilité bien supérieure à celle observée dans un réseau cristallin rigide. Souvent, cela fait des gouttelettes d'émulsion un bon solvant pour les impuretés indésirables. Les gouttelettes d'exsudation sont généralement instables et peuvent se transformer en matière amorphe (image 1b) au fil du temps, ou se solidifier spontanément en un solide cristallin.

L'exsudation est souvent difficile à détecter et peut passer inaperçue, ce qui explique de nombreuses difficultés de processus lors du développement et de la fabrication de la cristallisation.

La formation de gouttelettes d'huile pose un certain nombre de défis techniques. Dans de nombreux cas, le produit final dépend du point de départ sur le diagramme de phases et de l'évolution de ce mécanisme imprévisible de formation de particules.

• L'huile de surface est difficile à contrôler, car certains systèmes forment d'abord de petites gouttelettes qui peuvent ensuite fusionner (image 2a), tandis que d'autres forment initialement de grosses gouttelettes qui peuvent ensuite se disperser (image 2b). Dans les deux cas, la distribution granulométrique des gouttelettes d'huile de surface dépend fortement des performances de mélange et de l'hydrodynamique dans le cristallisoir. Ces circonstances peuvent conduire à un échec de la mise à l'échelle lorsque des modifications de la géométrie de la cuve et des performances de mélange entraînent un produit final hors spécifications.
• La transformation des gouttelettes issues de l'exsudation en particules solides est souvent spontanée et peut contourner le processus souhaité d'élimination des impuretés pendant la nucléation et la croissance lente des particules. La solidification spontanée et une tendance à l'agglomération (image 2c) peuvent entraîner des niveaux d'impuretés indésirables élevés dans le produit cristallin final.
• Le passage par un mécanisme de libération d'huile peut conduire à un produit final collant, amorphe, gélatineux ou gommeux, qui peut être difficile à isoler ou à traiter. Les défis courants sont les pertes de rendement, la lenteur des performances des processus en aval ou la reprise des lots.

EasyViewer est un outil d'imagerie à sonde qui capture des images haute résolution de cristaux, de particules et de gouttelettes tels qu'ils se présentent en cours de processus.

Sa capacité exceptionnelle à recueillir des informations, associée à une excellente facilité d'utilisation, fait d'EasyViewer un outil incontournable que les scientifiques apprécieront pour accélérer la prise de décision et le développement des processus.

Identifier l'huile de surface lors de la cristallisation nécessite une capacité à détecter de manière fiable le mécanisme indésirable des particules d'huile de surface. Tout comme la nucléation, l'huile de surface provoque une turbidité dans un cristallisoir et les méthodes traditionnelles (œil humain ou capteurs de turbidité) manquent souvent l'événement, confondent les deux phénomènes ou ont du mal à les distinguer lorsqu'ils se produisent simultanément. L'échantillonnage d'une émulsion pendant l'exsudation d'huile est difficile car souvent, l'huile n'existe que pendant un court laps de temps avant de se solidifier. Le changement des conditions de processus pendant l'échantillonnage peut entraîner une coalescence, une nucléation cristalline, la dissolution ou la solidification des gouttelettes, laissant un degré élevé de doute et d'incertitude quant aux résultats de toute mesure hors ligne.

Cet exemple montre comment la combinaison d'EasyViewer (iC Vision avec analyse d'images de gouttelettes) et d'un réacteur chimique (contrôle de température très précis) permet de détecter et d'identifier de manière fiable un événement indésirable de libération d'huile (image 3a). L'augmentation initiale de la turbidité coïncide avec une forte augmentation du nombre de gouttelettes, mais ne montre pas d'exothermie de nucléation. Les tendances, les images et l'absence d'exothermie de nucléation confirment le mécanisme de libération de particules d'huile.

À l'étape suivante, la tendance du nombre de gouttelettes diminue (image 3b), la tendance de la turbidité augmente encore et l'exothermie de nucléation provoque un pic de chaleur dans le profil de température. Les tendances, les images et l'exothermie de nucléation sont la preuve qu'une cristallisation s'est produite (image 3c).

La microscopie vidéo in situ s'est avérée efficace pour distinguer de manière fiable, en temps réel, le phénomène d'« oiling out » de la nucléation. Les stratégies de contrôle et d'optimisation suivantes permettent de réduire le risque d'« oiling out » ou d'éliminer complètement ce mécanisme indésirable de formation de particules :

• Utiliser les données de solubilité et de largeur de la zone métastable (MSZW) et éviter de travailler à des niveaux élevés de sursaturation
• Générer la sursaturation lentement en réduisant les vitesses de refroidissement ou de dosage de l'antisolvant
• Contrôler très étroitement la génération de sursaturation (contrôle très précis de la température et du dosage)
• Réduire les niveaux d'impuretés en utilisant des matières premières pures
• Appliquer une stratégie d'ensemencement efficace en ajoutant des cristaux d'ensemencement à mi-chemin dans la zone métastable
• Réaliser des études de mélange et mélanger de manière adéquate pour éviter une sursaturation locale élevée

Sur la figure 3, un processus de cristallisation sans ensemencement est refroidi relativement rapidement. Le signal de turbidité augmente ; EasyViewer identifie que cette turbidité est due à la formation de gouttelettes d'huile (et non à la nucléation) et, un peu plus tard, la solidification des gouttelettes génère un phénomène exothermique.

Dans l'application illustrée à la figure 4, le même processus est initialement refroidi à une température plus élevée (sursaturation plus faible) que celle à laquelle l'huile s'est séparée précédemment ; des cristaux d'ensemencement sont ajoutés, puis un refroidissement très lent est effectué. La tendance du nombre de gouttelettes reste faible et n'indique pas la formation de gouttelettes par séparation d'huile.

L'ensemencement et le refroidissement plus lent ont permis d'empêcher avec succès le processus indésirable de séparation d'huile et ont abouti à un produit final conforme aux spécifications.

Une zone d'incompatibilité (ou séparation de phases liquide-liquide stable, LLPS) est une zone du diagramme de phases où un mélange de deux composants ou plus se sépare en deux phases liquides ou plus, ce qui conduit généralement à un système d'émulsion.

La séparation par huilage est généralement un phénomène cinétique (dépendant de la vitesse de refroidissement, de la sursaturation, de la cinétique de nucléation, de l'agitation et des niveaux d'impuretés). Une détection fiable de la séparation par huilage, par exemple avec EasyViewer, une stratégie d'ensemencement efficace et une création lente de sursaturation sont souvent des mesures efficaces pour éviter la séparation par huilage.

Une LLPS due à un écart de miscibilité est un phénomène thermodynamique (dépendant de la température du système, de la concentration et de la capacité de miscibilité) et la séparation de phases se produira indépendamment de l'agitation, des impuretés, de la cinétique de nucléation ou de la vitesse de création de la sursaturation.

L'ajout de germes à un processus de séparation par huilage est généralement une bonne mesure pour prévenir ce phénomène. Cependant, l'ajout de germes dans une émulsion causée par un écart de miscibilité entraînera la dissolution des germes et ne déclenchera pas le processus de cristallisation.

L'exemple de gauche montre que, dans la plupart des cas, les seules options pour contourner l'écart de miscibilité consistent à modifier la concentration en soluté ou à faire fonctionner le système selon un profil de température différent. À une concentration en solides de 25 %, la courbe de température atteint le gap de miscibilité et une émulsion se forme (image 5c), qui se solidifie par la suite (image 5d), laissant très peu de concentration en solution pour la croissance cristalline. À une concentration en solides de 5 %, la courbe de température n'atteint pas le gap de miscibilité (image 5a). Les cristaux s'amorcent juste en dessous de 0 °C et croissent jusqu'à atteindre une grande taille de particules.

METTLER TOLEDO propose une gamme d'outils permettant de mettre en place une station de travail de cristallisation, grâce à laquelle les chercheurs peuvent obtenir un maximum d'informations scientifiques à partir d'une seule expérience, le tout au sein d'une suite logicielle centralisée. La technologie d'analyse des procédés (PAT) fournit les informations suivantes :

• Réacteurs automatisés : EasyMax, OptiMax, les calorimètres de réaction RC1 et le RX-10 assurent un contrôle et un enregistrement précis 24 h/24 et 7 j/7 des paramètres de processus, y compris la mesure des enthalpies de cristallisation, afin que les scientifiques puissent identifier en toute confiance les paramètres critiques de processus (CPP)
  
• EasyViewer : un outil d’imagerie par sonde avec analyse d’images permettant de capturer des images haute résolution et de calculer les distributions granulométriques des cristaux, des particules et des gouttelettes telles qu’elles existent naturellement dans le processus
  
• ParticleTrack : une identification statistique et hautement robuste des mécanismes de particules, basée sur la taille et le comptage des particules, accélère la mise à l'échelle réussie du laboratoire à une usine entièrement conforme à la norme ATEX
  
• ReactRaman : la spectroscopie Raman in situ fournit des informations moléculaires et structurelles pour aider les scientifiques à comprendre les paysages polymorphiques complexes et à sélectionner les paramètres de processus permettant d'obtenir systématiquement la forme cristalline souhaitée
  
• ReactIR : La spectroscopie FTIR en temps réel fournit des informations clés sur les niveaux de concentration et de sursaturation, la largeur de la zone métastable, la cinétique de désaturation et le point final de cristallisation, afin que les processus de cristallisation puissent être exécutés de manière répétée pour atteindre à chaque fois le point final souhaité
  
• Logiciel iC : Permet l'interopérabilité entre tous les outils PAT afin que toutes les sondes et tous les réacteurs puissent communiquer de manière transparente et que toutes les informations analytiques (taille, forme, sursaturation, etc.) deviennent des paramètres de contrôle du processus

Dans ce webinaire, un scientifique de renom d'Eli Lilly explique les expériences menées par son entreprise avec la séparation de phases liquide-liquide et les conséquences indésirables qui en découlent, telles que la nucléation secondaire, les mauvaises performances de filtration, la faible pureté cristalline et un rendement insatisfaisant. De plus, une méthodologie est présentée pour étudier de manière systématique les phénomènes d'extraction d'huile afin de surmonter ces défis et de tirer potentiellement parti de cet effet. Deux études de cas décrivent des solutions pour :

• Une solidification sphérique et une surface réduite qui ont entraîné une nucléation secondaire et une filtration médiocre
• Un fort degré d'agglomération après l'exsudation d'huile, ce qui a entraîné un mauvais profil d'impuretés et un rendement réduit

Cette présentation de Bristol-Myers Squibb explique comment le fait de travailler à des concentrations élevées de soluté peut entraîner des séparations de phases liquide-liquide (LLPS) métastables dans des systèmes de solvants miscibles lors d'un fonctionnement par lots. L'exposé décrit les effets secondaires potentiels de ce phénomène, tels que la nucléation et la croissance incontrôlées, l'élimination insuffisante des impuretés, l'entraînement de solvant dans le produit et les incohérences morphologiques dans les solides.

Une approche combinée associant la modélisation de l'équilibre de population (PBM), la technologie analytique de processus (PAT) et le développement d'un procédé de cristallisation en continu a permis de surmonter avec succès les défis liés à l'exsudation d'huile, aidant ainsi les ingénieurs de procédés à mettre au point une procédure de cristallisation robuste.