Recristallisation

La recristallisation est une méthode utilisée pour purifier les composés solides. Elle consiste à dissoudre le solide impur dans un solvant chauffé jusqu'à ce que la solution atteigne la saturation, puis à la refroidir progressivement. Au fur et à mesure que la solution refroidit, des cristaux purs se forment tandis que les impuretés restent dans le solvant. Ces cristaux sont ensuite recueillis, lavés et séchés, ce qui permet d'obtenir un produit solide purifié. La recristallisation est une technique essentielle pour obtenir des niveaux élevés de pureté dans les composés solides.

Les mécanismes sous-jacents, à savoir la dissolution et la recristallisation, peuvent également minimiser l'énergie interne du cristal afin d'atteindre un équilibre énergétique global plus stable, ce qui aboutit à un polymorphe stable. Alors que la recristallisation est généralement appliquée de manière délibérée pour optimiser les cristaux et les processus, une recristallisation incontrôlée peut entraîner la formation indésirable d'hydrates et de solvates ou une transformation polymorphe.

La cristallisation se déroule selon une série de mécanismes interdépendants, influencés de manière spécifique par le choix des paramètres du procédé : nucléation, croissance, exsudation, agglomération, rupture, ensemencement et transition polymorphe.

Souvent, ces mécanismes se produisent simultanément, ce qui rend difficile la conception d'un processus de cristallisation efficace. En l'absence de compréhension mécanistique, les scientifiques s'appuient sur des essais et des erreurs pour ajuster les paramètres du processus et optimiser le rendement, la pureté et la taille des cristaux. En comprenant quels mécanismes interviennent pendant la cristallisation, les scientifiques peuvent mettre en œuvre des stratégies pour obtenir un produit cristallin présentant les propriétés souhaitées.

Lisez notre guide « Les 7 mécanismes de cristallisation cachés dans vos échantillons » pour découvrir comment ces mécanismes peuvent influencer le résultat de votre processus de cristallisation.

Ce guide de recristallisation en sept étapes fournit les informations indispensables pour concevoir des procédés de recristallisation efficaces, garantissant des performances optimales tant au niveau du produit que du procédé.

La première étape de la recristallisation consiste à choisir le solvant. Pour déterminer les caractéristiques d'un bon solvant de recristallisation, plusieurs facteurs doivent être pris en compte :

• Solubilité : le solvant doit présenter une solubilité élevée pour le composé à purifier à des températures élevées, afin de permettre une dissolution efficace du solide impur.
• Sélectivité : le solvant doit dissoudre de manière sélective le composé souhaité tout en laissant les impuretés insolubles ou peu solubles. Cela garantit une séparation efficace pendant le processus de recristallisation.
• Plage de températures : le solvant doit présenter une plage de points d'ébullition et de fusion appropriée pour faciliter la dissolution à des températures élevées et la cristallisation lors du refroidissement.
• Inertie : le solvant doit être chimiquement inerte vis-à-vis du composé et des impuretés, garantissant qu'il ne réagisse pas et n'introduise pas d'impuretés supplémentaires pendant le processus de recristallisation.
• Volatilité : le solvant doit posséder une volatilité suffisante pour permettre son élimination aisée après la recristallisation, généralement par évaporation, laissant derrière lui des cristaux purs.
• Sécurité : le solvant doit être non toxique, ininflammable et respectueux de l'environnement afin de garantir une manipulation sûre pendant le processus de recristallisation.

En fonction de sa structure moléculaire, un soluté peut être classé comme soluble, partiellement soluble ou insoluble dans ces solvants ou mélanges de solvants. Pour comprendre cette relation thermodynamique, il est nécessaire d'évaluer le comportement de solubilité du soluté en fonction de la température dans une large gamme de solvants différents. La solubilité peut être élevée ou faible à température ambiante, fortement dépendante de la température, ou presque indépendante de la température. Les méthodes de criblage à haut débit permettent de déterminer rapidement les données de solubilité pour un grand nombre de systèmes soluté/solvant.

A. Recristallisation par refroidissement

Un système soluté/solvant présentant une faible solubilité à basse température, mais dont la solubilité augmente fortement avec la température, se prête à la recristallisation par refroidissement. Une grande quantité de soluté peut être dissoute à haute température et, en raison de la faible solubilité à basse température, un refroidissement contrôlé peut déclencher la recristallisation. Les solutés sensibles à la température qui se décomposent à des températures élevées ne conviennent pas à la recristallisation par refroidissement.

B. Recristallisation par antisolvant

Les systèmes soluté/solvant présentant une solubilité élevée à basse température et pour lesquels un antisolvant miscible est disponible répondent aux exigences de la recristallisation par antisolvant. L'ajout contrôlé d'antisolvant réduit la solubilité dans le mélange et déclenche la recristallisation. Deux méthodes courantes consistent soit à ajouter l'antisolvant à la solution de produit, soit à ajouter la solution de produit à l'antisolvant (ajout inversé). Les inconvénients de la recristallisation par antisolvant sont l'introduction d'un solvant supplémentaire, une sursaturation locale élevée au point d'ajout, une productivité volumétrique réduite et la nécessité d'une séparation du solvant en aval.

C. Recristallisation par évaporation

Une solubilité élevée à basse température et l'indisponibilité d'un antisolvant nécessitent souvent une recristallisation par évaporation. L'élimination du solvant réduit la solubilité dans le mélange restant et, une fois qu'une sursaturation suffisante est atteinte, la recristallisation se produit. Les défis de la recristallisation par évaporation sont l'introduction de bulles de gaz, qui peuvent agir comme source de nucléation, la difficulté à prédire les points d'ensemencement et l'imprévisibilité de la mise à l'échelle.

D. Recristallisation par réaction (précipitation)

Lorsque le soluté souhaité est généré par une réaction chimique entre deux composés complexes ou par une neutralisation acide/base, la méthode est appelée « recristallisation réactive ». La réaction chimique en cours augmente la sursaturation du soluté, qui finit par se recristalliser. La création d'une sursaturation peut être extrêmement rapide, entraînant une sursaturation locale élevée au point de mélange, une nucléation importante, un contrôle médiocre du processus et une manipulation en aval difficile.

La compréhension du comportement de solubilité d'un composé est une condition essentielle à la réussite du développement d'un procédé de recristallisation. Il est indispensable de savoir quelle quantité de soluté peut être dissoute dans un solvant et quelle quantité restera dans la liqueur mère à la fin du processus pour évaluer l'efficacité de la recristallisation. Dans le cas de la cristallisation en solution, la solubilité correspond à la quantité maximale de soluté pouvant être dissoute dans une quantité donnée de solvant à une température spécifique.

Un système est sursaturé lorsque la concentration du soluté dissous dépasse la limite de solubilité à une température donnée. En fonction de la cinétique, la solution peut rester sursaturée pendant un certain intervalle de température et de temps avant de recristalliser. Le temps écoulé entre l'apparition de la sursaturation et la formation des premiers cristaux est appelé temps d'induction. L'augmentation de la sursaturation réduit le temps d'induction jusqu'à un point où la formation de cristaux se produit spontanément dès que la sursaturation augmente encore. Ce point est défini comme la limite métastable, la différence entre la courbe de solubilité et la courbe métastable correspondant à la largeur de la zone métastable.

Au cours de la recristallisation, un contrôle rigoureux de la sursaturation, de la nucléation et de la croissance est nécessaire pour obtenir un produit final présentant les propriétés physiques souhaitées. L'utilisation de cristaux d'ensemencement est souvent essentielle pour lancer les processus de recristallisation de manière fiable et reproductible. Les procédés sans amorçage présentent souvent une nucléation spontanée incontrôlée, ce qui peut entraîner des variations extrêmes du processus, en particulier lors de la mise à l'échelle et de la fabrication à grande échelle. En général, les stratégies d'amorçage suivantes sont appliquées :

• Très faible (0,1-1 %) : permet, en théorie, d'éviter l'huile de surface, la nucléation incontrôlée ou la précipitation. Elle peut être satisfaisante en laboratoire, mais est rarement efficace ou robuste à plus grande échelle.
• Faible (1-5 %) : nucléation contrôlée, mais insuffisante pour obtenir exclusivement une croissance cristalline. Une nucléation secondaire au cours du processus et des distributions bimodales sont probables.
• Élevée (5-10 %) : probabilité accrue de croissance cristalline avec la possibilité de supprimer la nucléation secondaire afin d'éviter les distributions bimodales.

L'efficacité de l'ensemencement dépend de la méthode et du moment de l'ajout des germes, de la qualité du matériau d'ensemencement et de la vitesse à laquelle la sursaturation se forme. L'ensemencement est plus efficace lorsque les cristaux sont ajoutés sous forme de suspension d'ensemencement à mi-chemin dans la zone métastable. Les cristaux d'ensemencement doivent être de taille uniforme et présenter des surfaces lisses pour favoriser la recristallisation. De nombreux procédés de recristallisation tirent profit du vieillissement des germes, au cours duquel la température est maintenue constante après l'ensemencement jusqu'à ce que la sursaturation soit épuisée avant de poursuivre. Un ensemencement efficace peut être réalisé à l'aide d'analyseurs de taille de particules.

La réduction de la durée du processus, de la consommation d'énergie et des déchets, l'allocation optimale des ressources et un rendement élevé du processus sont des paramètres essentiels pour produire un produit cristallin commercialisable au coût le plus bas. Sur la base des données de solubilité, une ou plusieurs méthodes de recristallisation (par exemple par refroidissement, par antisolvant, par évaporation ou par réaction) sont appliquées afin d'atteindre un point final de rendement élevé dans le diagramme de phases.

Un contrôle minutieux du degré de sursaturation et une bonne compréhension des mécanismes de cristallisation des particules sont essentiels pour concevoir des procédés de recristallisation efficaces offrant des performances optimales en aval.

Dans la plupart des procédés de recristallisation, les particules solides constituent le produit recherché, qu’il faut séparer de la liqueur mère par filtration. Les conditions essentielles à un processus de filtration efficace sont les suivantes :

1. Une suspension cristalline contenant peu de particules fines
2. Un milieu filtrant adapté
3. Une force motrice (pression ou vide)
4. Un équipement de filtration (pour recueillir le fluide et retenir le gâteau de filtration)

Après filtration, le gâteau est généralement lavé avec un antisolvant facile à évaporer afin d'éliminer la liqueur mère restante et de faciliter le processus de séchage.

L'élimination par évaporation de l'humidité contenue dans le gâteau de filtration humide constitue souvent la dernière étape de production avant l'obtention d'un produit cristallin utilisable. En fonction de la stabilité thermique et mécanique de la molécule et du cristal de la substance active pharmaceutique (API), du type de solvant utilisé et du risque de transformation polymorphe, on recourt à une méthode de séchage appropriée (à l'air libre ou sous vide).

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