Études et optimisation de l'ensemencement

• Présentation de la cristallisation et de la précipitation
  
• Concepts de base : solubilité et largeur de la zone de métastabilité
• Comment mesurer la taille des cristaux
• Utilisation d'antisolvant pour la cristallisation

L'ensemencement est l'une des méthodes les plus simples de contrôle de la sursaturation.  Lors de l'ensemencement, une petite masse de cristaux est ajoutée à une sursaturation afin de :

• démarrer la cristallisation au niveau de sursaturation souhaité ;
• fournir une surface suffisante pour permettre une consommation contrôlée de la sursaturation.

Le choix de la charge (masse) et de la taille de semences adaptées permet d'obtenir des cristaux d'une taille donnée.  Dans le cas d'un système de cristallisation théorique où seule la croissance se produit et où les cristaux sont sphériques, il est possible de développer un modèle simple où la taille finale des cristaux peut être prédite simplement en fonction de la taille et de la masse des cristaux d'ensemencement (à droite).  Prenons l'exemple d'un ensemencement à 1 %.   Dans ce cas, 1 % est simplement le ratio entre la masse des semences et la masse finale prévue du produit.  Les densités des semences et du produit fini étant identiques, la conversion du ratio de masse en ratio de volume est simple.  L'étape logique suivante consiste à convertir ce ratio de volume en ratio de diamètre.

Si ce modèle simple permet de démontrer l'effet de la taille et de la charge des semences sur la distribution finale de la taille des cristaux, ces hypothèses sont rarement observées dans des conditions réelles. Les cristaux sont rarement sphériques, ce qui signifie que la prédiction de la taille des aiguilles nécessite des modèles plus complexes.  Les procédés de cristallisation sont rarement, voire jamais, entièrement dominés par la croissance.  Il se produit presque toujours un certain niveau de nucléation et d'attrition afin de développer un ensemencement efficace.  Comme le démontre cet exemple, la microscopie en temps réel représente un moyen unique de mieux comprendre l'ensemencement.  Dans les images à droite, l'ensemencement est observé directement pendant une cristallisation organique à l'aide de la microscopie en temps réel.  Une fois les semences ajoutées à la solution sursaturée (a), la nucléation de surface sur les cristaux d'ensemencement est visible (b).  Au fil du temps, une croissance dendritique se produit, avec des « branches » croissant de façon orthogonale sur le cristal d'ensemencement (c).  Au bout de 30 minutes, une distribution bimodale de la taille et de la forme est présente, indiquant que le cristal obtenu risque de ne pas sécher et filtrer correctement (d).

Pour comprendre le procédé, vous pouvez visualiser les mécanismes d'ensemencement pendant le développement de la cristallisation. 

Le niveau de sursaturation auquel les semences sont ajoutées est une autre variable prépondérante à prendre en compte lors de la conception du procédé d'ensemencement.  On peut parler de « température d'ensemencement » dans le cas d'une cristallisation par refroidissement, mais c'est bien du niveau de sursaturation que l'on tient compte. L'ensemencement à un niveau de sursaturation très élevé peut entraîner une nucléation secondaire excessive, rendant le procédé redondant, sauf si vous cherchez à obtenir une distribution de cristaux fins. Si vous recherchez la croissance des cristaux, il peut être préférable de réaliser l'ensemencement plus près de la courbe de solubilité, à une sursaturation plus faible. Cette approche est illustrée dans le graphique de droite, où trois procédés de cristallisation sont comparés à l'aide de ParticleTrack avec technologie FBRM à trois températures d'ensemencement différentes. En comparant les nombres de particules entre 0 μm et 10 μm pour chaque cristallisation, il est possible de comparer les vitesses de nucléation relatives à différentes températures d'ensemencement. La température d'ensemencement la plus faible (sursaturation la plus élevée) entraîne le plus fort degré de nucléation et la plus grande quantité de cristaux fins à l'issue du procédé. 

Un autre facteur important lors de l'ensemencement est la formation potentielle d'agrégats de cristaux d'ensemencement pendant la préparation et le stockage. Souvent, une mise en attente en conditions isothermes est requise après l'ensemencement afin de garantir que les cristaux d'ensemencement peuvent se disperser entièrement et que la totalité de la surface est disponible pour la cristallisation. Cette mise en attente peut également favoriser la croissance des cristaux et augmenter la surface disponible pour la croissance. Dans l'exemple de droite, une tendance de procédé ParticleTrack décrit un procédé de cristallisation où la dispersion totale des semences prend quatre heures. Cet exemple, ainsi que les autres ci-dessus, indiquent qu'il est essentiel de caractériser soigneusement le procédé d'ensemencement et ses nombreuses variables essentielles afin de garantir l'homogénéité et la qualité du produit.

Bien que la cristallisation se soit améliorée au fil du temps, l'étape de cristallisation constitue toujours un défi. Ce livre blanc traite de la conception d'une stratégie d'ensemencement et des paramètres à prendre en considération lors de l'exécution d'un protocole d'ensemencement.  

Les étapes élémentaires de la cristallisation offrent la possibilité unique de cibler et de contrôler la distribution de taille et de forme des cristaux, pour :

• réduire les durées de filtration et de séchage.
• éviter les problèmes liés au stockage, au transport et à la durée de conservation des produits ;
• garantir des procédés cohérents et reproductibles pour un coût inférieur.