Impact de l'agitation sur la cristallisation

• Présentation de la cristallisation et de la précipitation
  
• Concepts de base : solubilité et largeur de la zone de métastabilité
• Comment mesurer la taille des cristaux
• Utilisation d'antisolvant pour la cristallisation

Le fait de changer d'échelle ou de conditions de mélange dans un malaxeur peut avoir un impact direct sur la cinétique du procédé de cristallisation et sur la taille finale des cristaux. Les effets du transfert de masse et de chaleur sont importants dans la prise en compte des systèmes respectifs de refroidissement et antisolvant, dans lesquels les gradients de température ou de concentration sont susceptibles de produire un manque d'homogénéité du niveau prédominant de sursaturation. Il en résulte fréquemment des poches de sursaturation très élevée à proximité des parois de la cuve dans le cas d'une cristallisation par refroidissement, ou à l'emplacement d'ajout dans le cas de cristallisations à base d'antisolvants (et également réactives).

Des poches de sursaturation élevée peuvent provoquer des taux de nucléation et de croissance très importants dans certaines parties d'un malaxeur de grande taille, ce qui signifie que la distribution finale de taille des cristaux pourrait varier considérablement par rapport à celle obtenue dans un environnement de mélange plus adéquat, obtenu au sein d'un laboratoire pendant le développement. Comme indiqué dans le graphique de droite, le passage d'un réacteur de 500 ml à un réacteur de 2 l pour un même procédé de cristallisation entraîne des événements de nucléation inattendus caractérisés par ParticleTrack. Le nombre de particules fines dans le lot est également relativement plus important.

L'impact de l'accroissement local de la sursaturation sur la cristallisation est montré ici, où la répétabilité du point de nucléation d'une cristallisation non ensemencée est indiquée pour un système de cristallisation par antisolvant. Pour ce procédé (à droite), lorsque l'antisolvant est ajouté au-dessus de la surface du liquide et près de la paroi du réacteur, en particulier à des vitesses d'ajout élevées, le point de nucléation est extrêmement variable, avec de grandes barres d'erreur indiquées pour ces expériences menées en triple (D. O'Grady, M. Barrett, E. Casey et B. Glennon. (2007) The Effect of Mixing on the Metastable Zone Width and Nucleation Kinetics in the Anti-solvent Crystallization of Benzoic Acid. Chemical Engineering Research and Design, 85, 945 – 952). De plus, lorsque l'antisolvant est ajouté au-dessus de la surface du liquide et près de la paroi du malaxeur, la nucléation se produit toujours plus tôt avec des concentrations d'antisolvant plus basses. La raison de ces deux résultats qui interpellent réside dans le fait que, lorsque l'antisolvant est ajouté près de la paroi, les conditions de mélange dans le malaxeur rendent difficile son incorporation et la sursaturation augmente au point d'ajout. 

La raison de cette grande disparité de régularité est due à la façon dont l'antisolvant est incorporé dans la cuve. Cette vidéo (à gauche) montre des essais de tracés de mécanique des fluides numérique pour les deux emplacements d'ajout indiqués ci-dessus (au centre et près de la paroi). Lorsque l'antisolvant est ajouté au-dessus de la surface et près de la paroi, son incorporation efficace dans la solution en vrac est difficile. Lorsque l'antisolvant est ajouté près de l'hélice, son incorporation est immédiate. Concernant ce système de cristallisation, cette différence dans l'incorporation de l'antisolvant - et le manque lié d'homogénéité de la sursaturation à travers la cuve - produit des différences significatives dans la nucléation et la cohérence du procédé de cristallisation.

En plus des effets de transfert de masse, le taux de cisaillement dans un malaxeur peut avoir un impact physique sur les cristaux, par rupture. La rupture des cristaux est fonction de la concentration en solides d'un système, ainsi que du taux de cisaillement. En présence de changements d'échelle et de conditions de mélange, la concentration en solides et les gradients de taux de cisaillement peuvent devenir importants, ce qui signifie que le nombre de ruptures peut augmenter ou diminuer à mesure que le procédé de cristallisation est intensifié. Dans cet exemple (à droite), les  distributions des longueurs de corde acquises à l'aide de la technologie FBRM (ParticleTrack) pour un procédé de cristallisation continu, sont montrées pour trois intensités d'agitation différentes (E. Kougoulos, A.G. Jones et M.W. Wood-Kaczmar (2005) Estimation of Crystallization Kinetics for an Organic Fine Chemical Using a Modified Continuous Cooling Mixed Suspension Mixed Product Removal (MSMPR) Crystallizer, Journal of Crystal Growth, volume 273, publications 3 – 4, 3 janvier 2005, pages 520 – 528).  À mesure que l'agitation et le taux de cisaillement associé augmentent, les distributions se déplacent vers la gauche avec une augmentation du nombre de cristaux fins qui indique une rupture des cristaux. Ce résultat est courant.  Cependant, un tel comportement est difficilement prédictible en fonction du changement de volume, puisque l'intensité de l'agitation n'est pas un paramètre évolutif. 

Ce livre blanc aborde les techniques courantes d'analyse de la taille des particules et leur utilisation afin d'obtenir des particules de qualité élevée. Nous citerons par exemple l'utilisation d'analyseurs hors ligne de la taille des particules avec des outils de caractérisation des particules en ligne pour optimiser les procédés. 

Les étapes élémentaires de la cristallisation offrent la possibilité unique de cibler et de contrôler la distribution de taille et de forme des cristaux, pour :

• Réduire les durées de filtration et de séchage
• éviter les problèmes liés au stockage, au transport et à la durée de conservation des produits ;
• garantir des procédés cohérents et reproductibles pour un coût inférieur.