Polymorphisme cristallin

Les matériaux cristallins peuvent être caractérisés et distingués en fonction de la structure de leur maille élémentaire. Le polymorphisme cristallin désigne le phénomène par lequel une même espèce chimique peut présenter plusieurs configurations possibles de maille élémentaire. De nombreux matériaux cristallins peuvent former différents polymorphes afin de minimiser l'énergie de leur réseau cristallin dans des conditions thermodynamiques spécifiques. Bien que la nature chimique reste la même, les propriétés physiques (solubilité, dissolution, cinétique de nucléation et de croissance, biodisponibilité, morphologie et propriétés d’isolement) peuvent varier d’un polymorphe à l’autre.

Figure (à droite) : Cellule élémentaire du réseau cristallin – Les polymorphes présentent des angles (α, β, γ) et des distances (a, b, c) différents

La connaissance de la stabilité des formes cristallines et le contrôle rigoureux des conditions de traitement sont essentiels pour obtenir le polymorphe souhaité. Souvent, un simple changement de température, d’agitation ou de composition du solvant peut faire passer le matériau d’une forme métastable (minimum d’énergie local) à la forme stable (minimum d’énergie global).

Les courbes de solubilité des polymorphes énantiotropes se croisent en un point précis du diagramme de phases ; par exemple, à une certaine température. Le graphique de droite montre qu’à des températures élevées, le polymorphe 1 est stable (solubilité plus faible), tandis qu’à des températures plus basses, c’est le polymorphe 2 qui est stable (solubilité plus faible). Les cristaux du polymorphe 1, nucléés et développés à des températures élevées, se transforment souvent en cristaux du polymorphe 2 lorsque la température descend en dessous de la température de transition.

Le changement de structure cristalline s'accompagne souvent d'une modification de la forme externe, ce qui peut avoir un impact significatif sur l'isolation et les propriétés en aval.

Si des cristaux de forme cubique se transforment en fines plaquettes, le temps de filtration peut augmenter considérablement en raison de l'agglomération du matériau sur le filtre. Si la transformation entraîne la formation d'un solvate, cela allonge souvent les temps de séchage jusqu'à l'évaporation du solvant supplémentaire. Si les formulateurs sont habitués à des cristaux prismatiques et doivent soudainement travailler avec des cristaux en forme d’aiguilles, la formulation du produit final pourrait s’avérer impossible. Une forme polymorphe plus stable présente généralement une solubilité plus faible, ce qui réduit la biodisponibilité et les performances in vivo, rendant ainsi le médicament moins efficace.

La découverte tardive d’un polymorphe plus stable peut donc avoir des effets désastreux sur l’approvisionnement d’un produit pharmaceutique, et peut même entraîner des conflits de brevets – si la forme plus stable est déjà brevetée.

Dans la plupart des cristallisations, il est nécessaire d’obtenir le même polymorphe et la même morphologie pour chaque lot, car un polymorphe incorrect rendrait le produit inacceptable. Cependant, en cristallisation, il est courant qu’une forme et une morphologie instables apparaissent en premier, puis se transforment ultérieurement en une forme stable. Une analyse hors ligne en fin de cycle permettra de documenter la forme finale, mais ne fournira pas d’informations sur l’éventuelle survenue d’une transformation polymorphe plus tôt dans le procédé.

L’utilisation d’outils d’analyse in situ est essentielle pour mieux comprendre le comportement de la cristallisation tout au long du processus. Les tendances in situ relatives à la taille et au nombre de particules, ainsi que les images du processus prises in situ, permettent d’enregistrer l’évolution de la morphologie au fil du temps. Cela permet d’étudier de manière approfondie l’impact des paramètres de traitement, tels que la température, l’agitation et la composition du solvant, sur la morphologie et la cinétique de transformation à tout moment du processus.

Dans certains cas, de nouvelles formes polymorphes peuvent apparaître au cours du développement, et leur identification rapide est essentielle. Dans d’autres cas, on sait qu’il existe plusieurs polymorphes, et une transition en cours de fabrication est nécessaire pour obtenir le polymorphe souhaité. Dans les deux cas, il est utile d’appliquer la méthodologie PAT afin de garantir que la transition du polymorphe le moins stable vers le plus stable se produise de manière cohérente à toutes les échelles et dans toutes les conditions de fonctionnement.

Dans cet exemple, une transformation polymorphe est étudiée. Les images RBI et de microscopie en temps réel fournissent toutes deux une compréhension détaillée et sans ambiguïté du processus. Lorsque l’initiateur est ajouté, la nucléation se produit immédiatement, comme l’indique l’augmentation rapide du signal RBI, correspondant à la formation de cristaux. Alors que la température reste constante à 50 °C, le signal RBI atteint un état stationnaire, mais augmente à nouveau rapidement peu après, indiquant qu’un deuxième événement de nucléation s’est produit. L’examen des images de microscopie en temps réel confirme la présence d’une deuxième morphologie cristalline qui s’est nucléée, ce qui peut être vérifié comme étant une forme polymorphe différente à l’aide d’une analyse XRD hors ligne.

Au fil du temps, la transition de la forme la moins stable vers la forme la plus stable s’opère, jusqu’à ce que la courbe du RBI atteigne à nouveau un état stationnaire, et les images de microscopie en temps réel montrent que seuls des cristaux de forme aciculaire persistent.

Cette étude de cas démontre la facilité avec laquelle les scientifiques peuvent acquérir une compréhension extrêmement utile du processus à l’aide d’une PAT, qui est simple à mettre en œuvre et ne nécessite qu’une expertise très limitée en analyse de données.

EasyViewer est un outil d'imagerie par sonde qui permet de capturer des images haute résolution de cristaux, de particules et de gouttelettes tels qu'ils se présentent au cours du processus.

Sa capacité exceptionnelle à recueillir des informations, associée à une excellente facilité d'utilisation, fait d'EasyViewer un outil incontournable que les scientifiques apprécieront pour accélérer la prise de décision et le développement des procédés.

Bien qu’extrêmement performant pour l’identification de divers polymorphes, le traitement d’images nécessite souvent une technique complémentaire pour distinguer ces derniers. La spectroscopie Raman offre une technique puissante qui permet de différencier les polymorphes recherchés en examinant les différences au niveau moléculaire. La spectroscopie Raman exploite la variation de la polarisabilité ou la déformation du nuage électronique d’une liaison moléculaire. Les molécules présentent des profils vibrationnels qui constituent une « empreinte digitale » et un spectromètre Raman est capable d’identifier différents polymorphes grâce à ces empreintes caractéristiques.

Les polymorphes sont des composés chimiques qui, bien qu’ayant la même formule chimique, présentent une structure cristalline différente. Les différences de longueur et d’angle des liaisons produisent une empreinte différente, ce qui permet à l’utilisateur de la spectroscopie Raman de suivre l’évolution du polymorphisme au fil du temps.

L'analyse des réactions à l'aide de ces « empreintes moléculaires » permet aux scientifiques de mesurer en temps réel les processus de cristallisation et les changements polymorphiques, fournissant ainsi des informations sur : La spectroscopie Raman in situ permet à l'utilisateur de suivre directement l'évolution des réactifs, des intermédiaires, des produits et des sous-produits au fur et à mesure qu'ils se transforment au cours de la réaction. La spectroscopie Raman fournit des informations essentielles aux scientifiques dans le cadre de leurs travaux de recherche, de développement et d'optimisation des composés chimiques et des processus de cristallisation.

• Cinétique des réactions
• Mécanisme
• Voies de réaction
• L'influence des variables de réaction sur les produits de réaction

Les tendances cinétiques (à droite) pour la conversion de la forme 1 en forme 2 sont facilement générées dans le logiciel iC Raman.

Des performances dans un format compact. Le ReactRaman allie des performances de pointe à une conception flexible. Ce spectromètre est compact, léger et thermiquement stable, offrant des résultats exceptionnels partout où cela est nécessaire.

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Vu de l'extérieur, un procédé de cristallisation peut sembler se dérouler sans encombre. Mais des mécanismes de cristallisation cachés sont généralement à l'œuvre et peuvent avoir un impact considérable sur le résultat final.

• L'agglomération peut piéger des impuretés
• La formation d'une couche huileuse nuit au contrôle du procédé
• La nucléation secondaire ralentit la filtration

Ce guide pratique décrit sept mécanismes cachés susceptibles d'influencer votre procédé de cristallisation et présente des stratégies pour les maîtriser.