Kiểm soát pH như một tham số quy trình quan trọng nhất trong sản xuất sinh học GLP-1

Q: Giám sát theo thời gian thực

Quản lý cảm biến thông minh (ISM™ ) là một nền tảng phân tích quy trình sử dụng sức mạnh của các cảm biến kỹ thuật số thông minh để cải thiện tính nhất quán của quy trình và giảm thiểu bảo trì. ISM cảm biến kỹ thuật số liên tục theo dõi cách chúng bị ảnh hưởng bởi các điều kiện quy trình. Đây là một bước tiến lớn. Những cảm biến này cung cấp dữ liệu “sức khỏe” theo thời gian thực, cho phép thực hiện bảo trì dựa trên nhu cầu thực tế thay vì lịch trình cố định. Phương pháp dự đoán hoàn toàn như vậy giúp tránh bảo trì không cần thiết mà không làm gián đoạn quy trình.Truy cập từ xa vào chẩn đoán cảm biến tiên tiến của ISM cho phép có cái nhìn liên tục, ngay cả từ phòng bảo trì, về hiệu suất đo cảm biến và nhu cầu bảo trì. Điều này rất có giá trị trong việc phân bổ nhân sự và đảm bảo đặt hàng kịp thời các bộ phận tiêu hao.

Tầm quan trọng và những thách thức chính của kiểm soát pH trên các con đường sản xuất

phút

3 Aug, 2026

Ehsan Mahdinia Ph.D.

Trong những năm gần đây, có rất ít phân khúc có thể thách thức sự tăng trưởng phi thường của các chất chủ vận GLP-1. Một số đánh giá đã ước tính rằng doanh số GLP-1 có thể đạt 156,71 tỷ USD vào năm 2030, trong đó điều trị béo phì dự kiến đóng góp 41 tỷ USD.

GLP-1, như một peptide hormone nhỏ (oligopeptide), có nhiều đặc tính sinh lý, khiến nó (và các analog chức năng của nó) trở thành đối tượng nghiên cứu sâu rộng như một phương pháp điều trị tiểu đường thông qua thụ thể GLP-1. Tuy nhiên, như một tác dụng phụ chính, nó ức chế đáng kể cảm giác thèm ăn ở người lớn, dẫn đến giảm cân đáng kể. Điều này đã biến GLP-1 thành một phân khúc ngành công nghiệp phát triển mạnh mẽ.

Quy trình sản xuất truyền thống là thông qua biểu hiện ngoại bào trong men, vẫn chiếm phần lớn công suất sản xuất.

Tuy nhiên, để đạt được năng suất biểu hiện cao ở P. pastoris, cần sử dụng chuyển hóa methanotrophic của men cùng với chế độ nuôi cấy methanol theo mẻ, điều này không chỉ đòi hỏi kiểm soát chính xác vùng chết pH trong bình lên men mà còn dẫn đến tích tụ một lượng lớn methanol trong các phòng sản xuất sinh học thượng nguồn.

Điều này gây ra rủi ro vận hành cao và cũng yêu cầu tuân thủ nghiêm ngặt các quy định FM/ATEX phân loại Div 1/Zone 1. Sau đó, trong các phòng xử lý hạ nguồn (DSP), pH vẫn rất quan trọng trong hầu hết các bước vận hành đơn vị nhằm đạt được sản phẩm tinh khiết cuối cùng.

Tính quan trọng của pH qua các giai đoạn sản xuất truyền thống:

Trong phòng thượng nguồn: Men biểu hiện peptide GLP-1 trong chế độ nuôi cấy methanol theo mẻ với kiểm soát chính xác lượng carbon hấp thụ. Do đó, điểm đặt pH được kiểm soát nghiêm ngặt; pH = 5.0-6.0 với vùng chết 0.2-0.5. Để đo pH, và vì các chu kỳ SIP được áp dụng như trong bất kỳ bình lên men sinh dược nào khác, cảm biến METTLER TOLEDO InPro™ 3253i SG có tiếp đất dung dịch (để giảm thiểu sai số và trôi) là rất phù hợp.

Trong các bể pha chế môi trường và đệm: Việc theo dõi pH trực tuyến cũng rất quan trọng để nâng cao hiệu quả pha chế. Ở đây, vì không có chu kỳ SIP và chỉ áp dụng CIP, cảm biến không tiệt trùng InPro 3250i SG là đủ.

Sau các bước thu hoạch và trong phòng DSP: Cảm biến pH trực tuyến xác định thành công các bước bắt giữ và rửa giải trong các bước sắc ký trao đổi ion. Tương tự, các đỉnh pH kích hoạt thành công các bước đánh bóng TFF và pha chế UF/DF. Ở đây cũng vậy, vì không thường xuyên hấp hơi tiệt trùng, InPro 3250i SG hoặc InPro 3100i SG là đủ. Tuy nhiên, bạn có thể có một số dây chuyền chuyên biệt thực sự cần SIP cho các dây chuyền DSP. Trong những trường hợp này, InPro 3253i SG sẽ được yêu cầu.

Các bước bổ sung khác: Bao gồm loại bỏ các axit amin đầu tiên của tag, thay thế vị trí và liên kết linker. Tuy nhiên, các bước này diễn ra nhanh và dựa trên quy mô tăng cường, thường trong các nền tảng SU vận hành mà không có giám sát trực tuyến.

Con đường Phi truyền thống: Tổng hợp Peptide Pha rắn

Con đường cách mạng không truyền thống để sản xuất các analog GLP-1 là tổng hợp peptide pha rắn (SPPS). Trong SPPS, các axit amin được thêm vào trong các dung dịch cực kỳ tinh khiết lên nền nhựa rắn. Quá trình này có thể diễn ra trong các phản ứng viên dạng giường đóng (cho quy mô nhỏ hơn) hoặc phản ứng viên dạng giường sôi (cho quy mô lớn hơn).

Các dư lượng axit amin được thêm chồng lên nhau từng cái một, trong khi xương sống của dư lượng được xếp trên giường nhựa. Mỗi lần thêm dư lượng được theo sau bởi bước rửa và sau đó thêm phần kế tiếp; quá trình này tiếp tục cho đến khi chuỗi 39 axit amin hoàn chỉnh được tạo ra, ví dụ như trong trường hợp tirzepatide.

Trong các phản ứng viên thượng nguồn, pH có lẽ là tham số quan trọng nhất, chỉ sau nhiệt độ, kiểm soát hiệu quả phản ứng kết hợp và do đó ảnh hưởng đến năng suất tổng thể. Ở đây, độ tin cậy cao và độ chính xác của InPro 3250i SG rất phù hợp.

Các công đoạn đơn vị sau tổng hợp và kiểm soát pH

Khi chuỗi oligopeptide hoàn chỉnh đã có sẵn, vẫn còn một số công đoạn đơn vị phía trước cũng đòi hỏi việc giám sát và kiểm soát pH trực tuyến.

Oligopeptide trải qua một loạt các bước tiếp theo:

Biến đổi lipid

→

Để tăng cường độ ổn định của sản phẩm.

Tách khỏi nhựa resin

→

Tách pha

→

Bằng phương pháp rót bỏ.

Tinh sạch

→

Qua TFF (UF/DF) và sắc ký ái lực.

Các bước cuối cùng

Liên kết, pha chế và đóng gói hoàn thiện (hoặc trong lọ nếu sản phẩm cuối cùng là conjugate hoặc viên nén nếu là API nguyên chất).

Trong tất cả các bước này, có lẽ ngoại trừ bước định dạng cuối cùng, pH được xem là Tham số Quy trình Quan trọng (CPP). Việc giám sát và kiểm soát nó theo thời gian thực và tại chỗ là cần thiết. Do SIP hiếm khi xảy ra trong các công đoạn đơn vị nhanh này, InPro 3250i SG sẽ phù hợp.

Những thách thức trong quản lý pH trong quy trình sinh học GLP-1 là gì?

Thách thức lớn nhất trong cả hai dây chuyền là sự hiện diện của các pha hữu cơ dễ cháy và dung môi, điều này quy định các quy định nghiêm ngặt về Khu vực 1/Phân vùng 1, yêu cầu chứng nhận FM và ATEX cho các giải pháp PAT. Loạt cảm biến pH InPro 4XXX được chứng nhận FM và ATEX chịu được các hợp chất hữu cơ khắc nghiệt như methanol và hydrocarbon. Tuy nhiên, vẫn còn những thách thức khác cần vượt qua:

Vấn đề về khả năng tiếp cận:

Việc làm sạch cảm biến pH và hiệu chuẩn lại phép đo đòi hỏi phải tháo cảm biến ra khỏi bình phản ứng hoặc dây chuyền. Các khu vực Khu vực 1/Phân vùng 1 là những khu vực nguy hiểm nên được trang bị tốt nhất với các vỏ bọc có thể thu vào như InTrac™ 797e hoặc 777.

Sự trôi lệch đo lường:

Sự hiện diện của dung môi hữu cơ và các chất nền cũng gây áp lực lên độ tin cậy và độ chính xác của cảm biến pH dưới dạng sự trôi lệch so với tiêu chí hiệu chuẩn ban đầu. Ở đây, các công thức thủy tinh vượt trội của chúng tôi, cũng như cơ chế mài mòn dung dịch, hỗ trợ đáng kể.

Làm thế nào để bạn tối ưu hóa việc bảo trì cảm biến pH?

Giám sát theo thời gian thực

Quản lý cảm biến thông minh (ISM™) là một nền tảng phân tích quy trình sử dụng sức mạnh của các cảm biến kỹ thuật số thông minh để cải thiện tính nhất quán của quy trình và giảm thiểu bảo trì. ISM cảm biến kỹ thuật số liên tục theo dõi cách chúng bị ảnh hưởng bởi các điều kiện quy trình. Đây là một bước tiến lớn. Những cảm biến này cung cấp dữ liệu “sức khỏe” theo thời gian thực, cho phép thực hiện bảo trì dựa trên nhu cầu thực tế thay vì lịch trình cố định. Phương pháp dự đoán hoàn toàn như vậy giúp tránh bảo trì không cần thiết mà không làm gián đoạn quy trình.

Truy cập từ xa vào chẩn đoán cảm biến tiên tiến của ISM cho phép có cái nhìn liên tục, ngay cả từ phòng bảo trì, về hiệu suất đo cảm biến và nhu cầu bảo trì. Điều này rất có giá trị trong việc phân bổ nhân sự và đảm bảo đặt hàng kịp thời các bộ phận tiêu hao.

Vỏ cảm biến có thể thu vào

Đối với môi trường vệ sinh, vỏ thu vào InTrac 797e bằng thép không gỉ dành cho các quy trình sử dụng cảm biến 12 mm để đo pH, DO, CO2 hoặc độ dẫn điện. Với buồng xả kép, vỏ được thiết kế để ngăn ngừa ô nhiễm trong sản xuất vô trùng.

Phù hợp cho các ứng dụng chạy lâu dài: InTrac 797e phù hợp cho các quy trình chạy trong thời gian dài bằng cách cho phép bảo trì cảm biến mà không làm gián đoạn quy trình.

Buồng xả hiệu quả cao: Buồng xả kép cho phép tiệt trùng hoàn toàn các phần trên/dưới của cảm biến, cho phép thay cảm biến trong môi trường an toàn.

Ngăn ngừa ô nhiễm bên ngoài: Thiết kế khóa buồng đôi của vỏ thu vào InTrac 797e ngăn ngừa hiệu quả mọi ô nhiễm bên ngoài đồng thời đảm bảo tiệt trùng.

Hướng đi tương lai trong việc theo dõi pH cho quy trình sinh học

Sốt GLP-1 còn xa mới hạ nhiệt. Con đường lên men dài, khá rẻ và đã được thiết lập tốt, nhưng khá phức tạp. Việc theo dõi và kiểm soát pH trực tiếp là rất quan trọng để tăng năng suất và duy trì hiệu quả cao.

So với đó, con đường tổng hợp peptide pha rắn mới vẫn đang phát triển và tạo ra các hóa chất và tiền chất có giá trị cực kỳ cao, tinh khiết. Vì vậy, có rất nhiều điều đang được đặt cược ở đây, vì đo pH không chính xác và không đáng tin cậy có thể gây ra thất bại đắt đỏ cho lô sản xuất.

Trong cả hai lĩnh vực, METTLER TOLEDO Process Analytics luôn dẫn đầu trong việc cung cấp các giải pháp pH PAT đáng tin cậy nhất.

Về tác giả

Ehsan Mahdinia, Tiến sĩ, chịu trách nhiệm Quản lý ngành toàn cầu cho các phân khúc Dược phẩm, Công nghệ sinh học, Mỹ phẩm và Hương liệu tại METTLER TOLEDO Process Analytics.

Ehsan nhận bằng Tiến sĩ Kỹ thuật Vi sinh tại Penn State. Trước khi đảm nhận vai trò hiện tại, ông từng là Giám đốc chương trình Thạc sĩ về Sản xuất Sinh học & Quy trình Sinh học tại Trung tâm Giáo dục & Đào tạo Dược phẩm Stack Family (CBET) và là thành viên sáng lập của CBET. Tiến sĩ Mahdinia cũng từng làm Biên tập viên Phụ trách cho Tạp chí Công nghệ Sinh học Phân tử - Springer.

Đọc thêm

Peptide Therapeutics

Enabling Precise, Scalable Manufacturing of Life-Changing Peptides

Hướng dẫn về các công cụ chẩn đoán dự đoán Quản lý cảm biến thông minh (ISM) trong ngành dược phẩm

Công Nghệ Chẩn Đoán Dự Đoán Trong Ngành Dược Phẩm

Có thể giúp ích gì cho bạn và cách sử dụng như thế nào?

Pharmaceutical Water Compliance

4 Key Compendial Measurements

Sổ tay hướng dẫn về nước dược phẩm

Dành cho tuân thủ quy định, phân tích và ban hành theo thời gian thực

Những quy định về dược điển cho nước dược phẩm

Kiểm soát rủi ro ô nhiễm trong thời gian thực của nước dược phẩm

Sản phẩm liên quan

Cảm Biến pH ISM

Phần mềm ISM Core

ISM Core™ là phần mềm của METTLER TOLEDO dành cho công nghệ Quản lý Cảm biến Thông minh (ISM™), giúp bạn hiệu chỉnh các cảm biến ngoài quy trình, thông qua hướng dẫn bảo trì và hiệu chuẩn bằng hình ảnh.

Vỏ bảo vệ phụ kiện gắn lắp có thể thu vào

Vỏ bảo vệ cảm biến có thể thu vào

phụ kiện bảo vệ cảm biến có thể thu gọn Intrac cho phép rút cảm biến khỏi quy trình hiệu chuẩn hoặc vệ sinh một cách dễ dàng.

Ehsan Mahdinia Ph.D.

Global Industry Manager

Dr. Ehsan Mahdinia is a recognized authority in the biopharmaceutical space, combining deep technical rigor with a vision for the future of process analytics. Whether he is shaping the curriculum for advanced biomanufacturing or managing global segments at METTLER TOLEDO, his focus remains on optimizing the intersection of biology and engineering. His unique background allows him to speak the language of both the research scientist and the industrial operator, ensuring excellence at every stage of the product lifecycle.

Đề xuất tìm kiếm

Kiểm soát pH như một tham số quy trình quan trọng nhất trong sản xuất sinh học GLP-1

Tầm quan trọng và những thách thức chính của kiểm soát pH trên các con đường sản xuất

Tại sao pH lại quan trọng trong sản xuất sinh học GLP-1?

Con đường truyền thống: Biểu hiện ngoại bào của men

Tổng quan về quy trình sản xuất sinh học GLP-1 truyền thống

Con đường Phi truyền thống: Tổng hợp Peptide Pha rắn