化學反應分析與製程開發

化學合成描述了當兩個或多個更簡單的分子以受控方式結合產生更複雜的化學產品時發生的物理化學轉變。通常化學合成比 A+B = C 複雜得多，並且可能出現含有產物和副產物的混合物。

化學合成用於製藥、聚合物、精細和散裝化學工業中所有具有重要商業價值的產品的開發。化學合成的成功被定義為生產具有正確經濟性和質量的目標分子，與通過對反應變量的透徹理解和控制來有效利用反應物和試劑有關。

現代化學合成負責所有為造福文明而開發的有機和無機產品。現代化學合成要求過程得到充分理解、良好控制，並產生滿足經濟、質量和安全目標的結果，同時最大限度地減少對環境的影響。

現代化學合成採用先進的硬體和軟體來確保滿足品質、安全和產量的基本目標。這些工具從化學開發（對反應動力學、熱力學和反應變量的影響的理解得到充分表徵）到製造（品質控制和製程穩定性是經濟成功的關鍵）。

近年來，化學合成實驗室發生了重大變化。化學合成的經典模擬工具，如圓底燒瓶、加熱套、冷卻浴、攪拌裝置，正在迅速被精確、數字控制的合成技術所取代，例如自動化實驗室反應器，從而實現更具可重複性的反應控制。

化學的執行方式也在發生變化。傳統的化學間歇式反應正在被連續流動反應所取代，這些反應可提供更好的產量、更高的質量和更安全的反應。為了支持這些進行化學合成的新方法，化學合成實驗室的分析設備也發生了變化。離線、手動、濕化學和層析方法正在迅速讓位於線上或線上即時分析。這種從單點、離線測量轉向數據豐富的實時分析的方向，支持了現代化學合成的主要趨勢之一—— 質量源於設計 （QbD）。 

實驗室和生產中的現代化學合成需要先進的技術來滿足品質、安全和生產力的新要求。 EasyMax化學合成反應器通常配備量熱功能，用於製藥和化學開發實驗室，以優化反應變量、加快放大速度、測量反應熱力學並確保過程安全。自動化實驗室反應堆是一種優越的技術，可支持 實驗設計（DoE）應用 和其他在數學上將實驗參數和性能聯繫起來的方法。

當粒徑、形狀和分佈至關重要時，EasyViewer 和 ParticleTrack 粒徑分析儀 通常與 EasyMax 結合使用。當需要離線測試時，  EasySampler 會在預先選定的時間自動取出反應樣品，並在反應條件下將其淬滅/稀釋，以進行 HPLC 或其他分析。  EasySampler 24/7 全天候無人值守運行，不會中斷反應或影響反應條件。 對於即時原位分析， ReactIR 和 拉曼光譜儀 測量用於確定反應動力學、整體反應進度，並支持所提出的反應機制。 這些光譜技術在間歇和連續流應用中提供了關鍵的分析數據流。 

• 反應物、試劑和催化劑的品質 – 起始材料的品質和這些材料的穩定來源/供應商是成功、可重複的 合成反應和製程的關鍵。
  
  
• 反應條件 – 由於 化學合成反應 對反應溫度、壓力、攪拌速率和劑量速率等參數很敏感，因此精確控制這些變數對於成功結果至關重要。EasyMax提供反應變量的自動參數控制、準確性和精確度。
  
  
• 反應設備 – 在製藥業，大多數化學合成都是以間歇模式進行的，但 連續流動過程 變得越來越頻繁。散裝化學工業多年來一直使用連續流動工藝。ReactIR 原位分析支援間歇式和連續式流動合成。由於表面積和攪拌效率的考慮，EasyMax 反應器的物理配置是對經典圓底燒瓶的改進
  
  
• 反應動力學 – 透徹了解反應速率對於確保優化產品產量和最大限度地減少副產物至關重要。透過資料豐富的實驗，透過 ReactIR 和 ReactRaman 進行原位分析，可簡化並加速合成反應中動力學因子的測量，並為所提出的反應機制提供支援。 當需要離線分析時，EasySampler 會在預先選取的時間自動從反應混合物中取出樣品，並將其淬滅/稀釋以進行 HPLC 或其他分析。EasySampler 在不中斷合成或干擾反應條件的情況下去除樣品。 
  
  
• 產品分離/純度 – 儘管先進的分離技術是產品分離和純度的主要技術，但徹底了解反應變量的影響，以減少產品可能難以分離的雜質的存在非常重要。透過優化反應變數，ReactIR 與 EasyMax 有助於減少雜質。同樣重要的是，透過 ParticleTrack 和 EasyViewer 技術徹底了解和控制結晶對於確保純度和分離所需產物的便利性至關重要。
  
  
• 安全性 – 具有重要商業意義的化學合成需要實驗室到工廠的方案，以提供最佳的產量、可接受的雜質分佈和安全操作。ReactIR 透過闡明反應變數對整體化學合成性能的影響來推進反應放大。量熱法通過測量反應熱確保從篩選到放大到工藝的安全反應。ReactIR 通過消除離線分析的抓取採樣，最大限度地減少了科學家和技術人員接觸有毒化學物質和潛在危險反應的機會。當需要離線分析時，EasySampler 可對 HPLC 樣品進行自動化、原位採樣和稀釋，從而消除工人的暴露。

• 化學反應器 - 用於精確、自動化的反應參數控制
  
  
• ReactIR 和 ReactRaman 光譜儀 – 即時追蹤和分析關鍵反應物質作為反應時間的函數，以幫助動力學和機理研究
  
  
• EasySampler – 需要離線分析時自動採 樣 反應
  
  
• 粒徑分析儀 – 晶體、顆粒和結晶過程的原位監測和測量

單獨或作為集成化學工作站，為更好的 合成反應提供關鍵支持。

製程開發和放大工作站 提供即時熱力學數據，能夠調查不斷變化的條件對傳熱和傳質的影響，並支援與濃度、溫度或動力學相關的研究。 反應量熱儀 使研究人員能夠測量反應產生的熱量，並根據熱量輸出控制反應。包括添加在內的相關參數的控制可以自動化和預先編程，因此可以在每天 24 小時記錄所有反應參數的同時安全地進行實驗。聚合反應過程的各個步驟以及實驗數據被連續記錄和安全存儲，以便於評估和解釋。由於安全、高精度和精確的測量和控制，減少了所需的實驗數量，從而提高了放大效率。

EasySampler 在整個反應過程中提供具有代表性的樣品。準確、可重複且具有代表性的樣品可提供高品質的HPLC結果。這使得研究反應動力學和開發 雜質曲線變得容易，即使是來自異質混合物、空氣和濕氣敏感反應以及加壓和有毒條件下的反應。在使用者定義的時間點，EasySampler 會自動擷取反應樣品，在反應條件下立即淬滅樣品，最後將樣品稀釋至使用者指定的濃度。 

紅外光譜儀，用於直接在反應容器或流動反應器中實時監測化學反應。獲得有關反應動力學、機制和途徑的深入信息。

• 開發關鍵反應物種的即時趨勢概況：反應物、中間體、產物、副產物
  
  
• 取得傳統動力學分析或反應進度動力學分析 （RPKA） 方法的資料豐富資訊
  
  
• 監測難以、不可能或不希望取出樣品進行離線分析的反應 - 低溫、高溫/高壓、黏性、有毒試劑、高能反應、空氣/濕度敏感、瞬態中間體
  
  
• 研究反應或過程的關鍵階段，例如反應開始、誘導期、積累、轉化、終點。檢測反應停滯或不安。

借助 DirectInject-LC，HPLC™ 現在可用於 近乎實時的反應、工藝和結晶 理解。全自動快速反應採樣和進樣將HPLC轉變為一種強大的新製程分析技術（PAT），用於線上反應監測。

• 連續收集批量或流動的代表性樣品，從而能夠即時分析複雜、多相和具有挑戰性的化學成分。

• 免提且可重複的反應採樣、製備和立即進樣到 HPLC 上可消除樣品老化並提供即時數據。

• 使用世界領先的 iC 軟體套件分析資料，該套件專為反應分析和建模而設計，以加速製程和產品開發。

Niklas O. Thiel、Benyapa Kaewmee、Trung Tran Ngoc、Johannes F. Teichert，“一種簡單的鎳催化劑可實現廣泛的 E 選擇性炔烷半氫化”，Chem.

作者使用鎳催化劑 [NiI₂] 和 1,1'雙（二苯基膦）茂鐵 （dppf）] 在一系列具有各種芳基和烷基取代模式的底物上進行 E 選擇性炔炔半氫化。他們表明，這種市售鎳催化劑能夠對多種取代炔炔進行 E 選擇性炔半氫化。

 在 30 bar H₂ 下進行的 ReactIR 測量為所提出的機制提供了動力學數據和支持。最初，當反應容器變暖時，會發生 Z 選擇性炔炔半氫化。當 80 分鐘後溫度達到 90C 時觀察到 E-二苯乙烯的形成，幾個小時後 E-二苯乙烯是主要產物。ReactIR 數據表明存在兩種不同的機制。第一種機制導致 Z 選擇性炔炔半氫化;第二個是 Z 到 E 的異構化機制，與鎳氫化物中間體相關。 

Wen Tian、Rongrong Hu 和 Ben Zhong Tang，“用於結構控制嘧啶衍生物和聚（嘧啶）的階梯經濟合成的一鍋多組分串聯反應和聚合”，大分子 2018， 51， 9749−9757。

研究人員報告了一鍋多組分串聯聚合反應 （MCTP） 的開發，該反應能夠合成具有特定性質的共軛聚嘧啶。他們表明，在 CuCl、Cs₂CO₃ 和 N，N，N'，N'-四甲基乙二胺存在下，使用二烯、鹽酸胍、DMSO 和_{O 2} 進行聚合。

原位 FTIR 實驗為確定反應動力學和 MCPT 反應時間優化參數提供了數據。ReactIR 追蹤 MCTP 中 P1（在空氣下）和 P2（在氮氣下）的關鍵物種隨時間的變化。在前者中，由於羰基的形成，1662 cm-1 處的帶增加;在後一個帶中，1662 cm-2 處降低，因為不存在羰基官能團。

Kallakuri Suparna Rao、Frédéric St-Jean 和 Archana Kumar，“使用在線紅外光譜和建模定量酮烯醇化和乙烯基磺酸立體異構體形成”，Org. Process Res. Dev. 2019， 23， 945−951。

作者報告使用 ReactIR 研究 API 中重要的乙烯基磺酸鹽中間體的形成，該中間體具有無環四取代全碳烯烴。通過單變量和多變量建模，原位 ReactIR 數據能夠實時監測酮的消耗和定量轉化、金屬烯醇化物的形成，以及四取代乙烯基磺酸酯立體異構體產品混合物中次要立體異構體的定量。這些模型使用在一系列實驗條件下獲取的紅外數據進行了驗證

為了優化定量結果，將ReactIR探針與EasyMax自動化實驗室反應器結合使用，以確保對溫度、攪拌速率和反應時間等參數的精確控制。