結晶和沉澱

結晶涉及我們生活的方方面面，從我們吃的食物和我們服用的藥物到我們用來為社區提供動力的燃料。

• 大多數農用化學品和醫藥產品在開發和製造過程中都會經歷許多結晶步驟。
• 在食品工業中，乳糖和賴氨酸等成分以晶體形式交付給人類和動物食用。
• 石化行業的一個主要安全問題是深海管道中天然氣水合物的不必要結晶。

這就是為什麼全球多個行業的科學家和工程師每天都需要瞭解、優化和控制結晶過程的原因。 有效和高效的結晶確保了高品質和安全的生產。

產品品質。 結晶對產品品質很重要，因為它會影響粒徑、純度和產品產量。例如，在製藥行業，需要嚴格控制活性藥物成分 （API） 的結晶，以滿足所需的產品規格。

過程品質。 結晶也會影響工藝品質，例如乾燥、流動性和可擴充性。例如，API結晶過程的粒徑分佈較寬，可能導致過濾緩慢和乾燥效率低下，從而在整個製造過程中造成瓶頸。

雖然晶體具有許多重要屬性，但晶體尺寸分佈可能對最終產品的品質和有效性（以及交付產品所需的工藝）影響最大。晶體尺寸和形狀直接影響結晶器下游的關鍵步驟，過濾和乾燥性能特別容易受到這些重要屬性變化的影響。同樣，最終晶體尺寸也會直接影響最終產品的品質。在藥物化合物中，生物利用度和功效通常與粒徑有關，通常需要較小的顆粒來增強其溶解度和溶解特性。

通過仔細選擇正確的結晶條件和工藝參數，可以優化和控制晶體尺寸分佈。瞭解工藝參數如何影響成核、生長和斷裂等關鍵轉變，使科學家能夠開發和製造具有所需屬性並高效推向市場的晶體。

雖然選擇的產品結晶方法可能因多種因素而異，但結晶有六個常見步驟。科學家使用溶解度曲線來創建一個框架來開發所需的結晶過程。溶解度曲線繪製了溫度與溶解度的關係圖，以確定結晶過程的因素。其中一個因素是在結晶過程的第 1 步中選擇合適的溶劑。

合適的溶劑很重要，因為結晶通常是通過降低產品在飽和起始溶液中的溶解度來實現的。選擇溶劑時，一些考慮因素包括：

• 溶解度：可以溶解多少溶質？
• 安全和環境影響：溶劑處理的實用性如何？
• 處置費：溶劑如何丟棄？

除溶劑外，溫度也是決定是否會發生結晶的重要因素。在給定的溫度下，最大量的產品可以溶解在溶劑中。當達到該溫度時，溶液飽和，不溶性雜質可以從熱溶液中過濾掉。

結晶通常是通過以下四種方法中的一種或組合降低溶質在溶液中的溶解度來實現的。當溶解度降低時，溶液將變得過飽和。過飽和度是晶體成核和生長的驅動力。這是一個至關重要的結晶步驟，因為它決定了晶體產品因素，如尺寸分佈和相。結晶方法的選擇取決於可用於結晶的設備、結晶過程的目標以及溶質在所選溶劑中的溶解度和穩定性。

• 冷卻結晶：在高溫下溶解時，當溶液進行受控冷卻時，大量的溶質會引發結晶。
• 反溶劑添加：當以受控方式向溶液中添加反溶劑時，它會降低溶液的溶解度並增加結晶所需的過飽和度。
• 蒸發：當溶解度與溫度或溶劑組成無關時，需要蒸發結晶。將高溶解性溶液加熱至沸點，通過蒸發除去溶劑。這導致結晶。最終產品特性是根據蒸發速率確定的。
• 反應性（沉澱）：當產物通過酸/鹼中和等化學反應獲得時，可以通過反應或沉澱發生結晶。

隨著溶解度的降低，晶體會成核然後生長。發生晶體成核的點稱為亞穩極限。過飽和度是給定溫度下實際濃度和溶解度濃度之間的差值。當產品結晶時，會形成高純度的產品晶體，雜質殘留在溶液中。工藝參數（例如加入種子策略）可用於控制過飽和度、提高批次一致性和優化成型產品。

根據溶解度，執行一種或多種結晶方法（冷卻、反溶劑、蒸發或反應結晶）以達到高產品收率。為了設計高效的結晶過程，需要控制過飽和度並瞭解晶體的顆粒機理。

對於大多數結晶過程，固體、純化的顆粒是所需的產品。晶體需要通過過濾從母液中分離出來。為了獲得產品，對高效過濾過程的要求是：

• 用於過濾的晶體懸浮液
• 真空疏水閥或壓力用作驅動力
• 過濾設備，如濾紙、多孔板和潔凈燒瓶

最後，將純化的晶體產品通過常壓或真空法進行乾燥。使用的方法將取決於 API 的溶劑類型以及熱穩定性和機械穩定性等因素。

粒徑和粒數以及化學成分對於有效表徵眾多行業中工藝的成功開發、轉移和運行非常重要。

傳統的離線粒度分析儀 用於品質控制實驗室，以準確測量顆粒特性;但是，必須注意製備樣品，以便進行一致的測量。採樣和分析之間的時間延遲和顆粒變化的可能性使傳統的粒度分析方法在工藝優化和改進方面具有挑戰性。

在線測量儀器 提供了即時跟蹤顆粒大小、數量和成分在過程中如何變化的機會。通過瞭解粒子從過程開始到結束的行為，並將粒子變化與工藝參數進行比較，科學家可以深入瞭解粒子系統。這允許使用基於證據的方法創建適合用途的顆粒和監控過程，並在生產過程中執行故障排除。

在線顆粒測量通過提供有關顆粒在過程中實際自然行為的額外資訊，是對傳統粒度分析的補充。 如果品質控制實驗室報告與規格偏差，則可以使用過程中顆粒測量來執行根本原因分析。同樣，過程中顆粒測量可以預測工藝何時超出規格，並有助於確定何時應從工藝中取樣進行離線分析和質量驗證。通過將用於瞭解、優化和排除過程故障的過程的過程測量與用於品質控制的傳統粒度分析相結合，科學家可以在更短的時間內以更低的總成本開發出更高品質的顆粒過程。

在這個例子中，批次結束時的冷卻速率會引起二次成核，從而使用 粒度分析儀形成許多細顆粒。冷卻速率的增加會更快地產生 過飽和度，過飽和 度被成核而不是生長所消耗。仔細控制冷卻速率對於確保實現所需的晶體尺寸分佈規格至關重要。

冰的晶體尺寸分佈對霜淇淋的味道和稠度起著至關重要的作用，小於 50 μm 的晶體優於大於 100 μm 的晶體。對於農用化學品，至關重要的是要確保顆粒足夠小，可以在不堵塞噴嘴的情況下噴洒，同時又足夠大，不會飄入鄰近的田地。

雖然控制不同尺度的晶體尺寸分佈通常是一個挑戰，但有機會瞭解結晶過程，以提供優化的尺寸、產量和形狀分佈，從而確保具有最高品質的具有成本效益的工藝。

通過將工藝條件疊加到原位顆粒分析上，科學家可以輕鬆瞭解工藝參數如何影響濃度、尺寸、形狀和結構，從而更快地做出更好的決策、消除工藝風險並解決問題。

溫度、攪拌和加葯速率等工藝參數對顆粒系統的產品和工藝品質有直接影響。EasyMax的, OptiMax、RC1 和 RX-10 可確保精確控制和記錄過程條件，從而實現真正的顆粒工程。

• 無論您是對配方步驟（如溫度或加料斜坡）進行預程式設計，還是在過程中進行調整，都會記錄所有過程數據
• 來自過程分析技術（PAT）工具（如ReactIR、ReactRaman、EasyViewer和/或ParticleTrack）的資訊可以疊加在過程參數趨勢上，以便快速輕鬆地了解顆粒機理
• 精確的執行使化學家和工程師能夠自信地運行無人值守的過程

粒徑、形狀和濃度是結晶過程中每個階段或尺度的關鍵資訊，因此是關鍵的品質屬性 （CQA）。 粒度分析儀 可快速可視化和量化顆粒和關鍵顆粒機理，從而成功開發結晶工藝。

• 即使科學家不能在實驗室，也要隨時記錄顆粒特性和顆粒機制，以便進行審查和分析。
• 自動化反應器與 ParticleTrack 和 EasyViewer 之間的互操作性使科學家能夠為粒徑或計數控制冷卻設置反饋控制迴路，或設置反溶劑投加速率以最大限度地減少不需要的顆粒數量，例如過多的細粉。
• 直觀的「開始實驗嚮導」使每位科學家都能輕鬆快速地收集高品質的顆粒數據。

溶液濃度、過飽和度和晶型（晶型）往往是相互關聯的，在很大程度上決定了結晶工藝開發的成功。

ReactIR 和 ReactRaman 系統地分析溶液和顆粒組成，每次都能達到所需的工藝終點。

• 系統地分析、記錄和即時可視化溶液組成和顆粒晶胞配置。
• 光譜 PAT 工具（如 ReactIR 和 ReactRaman）與自動化反應器的結合使科學家能夠將過飽和度作為控制參數;結晶過程在恆定的過飽和水準下運行，以實現更均勻的粒度分佈。
• 集成的一鍵式分析可自動查找和顯示有意義且易於理解的化學和結構資訊，以便快速做出基於證據的決策。

對結晶的控制對於實現重要的品質屬性至關重要，並且有大量相互作用因素會影響結晶度、晶體尺寸 、粒度分佈、多晶型等。Dynochem建模有助於揭示結晶背後的科學，併為結晶過程開發易於理解和實用的設計空間。Dynochem 使用來自原位分析測量的數據來類比溶解度/過飽和度曲線，將其作為關鍵變數的一個因素，包括溫度、種子負載和冷卻速率。與用於誘導結晶的方法（包括蒸餾和反溶劑添加）相關的變數可以快速建模，以確定冷卻曲線對產品純度和產量之間權衡的影響。在放大結晶（或縮小規模以進行故障排除）時， Dynochem 用於瞭解和優化物理化學變數，包括混合、攪拌速度和傳熱，以及它們對結晶的影響。Dynochem 建模可快速識別適當的工藝條件，以確保結晶得到良好控制，並在各個尺度上具有可重複性。