Cinética de Reacciones Químicas

En los sectores farmacéutico, agroquímico y de química fina, el ritmo acelerado actual y la creciente presión por acortar los ciclos de desarrollo exigen un cambio hacia metodologías de investigación más eficientes. Este libro blanco examina cómo la integración de experimentación rica en datos (DRE) y el modelado cinético aporta la comprensión profunda del proceso necesaria para cumplir con estos plazos. Al aprovechar datos de alta densidad, los investigadores pueden optimizar los flujos de trabajo, mejorar la seguridad del proceso y garantizar la sostenibilidad a lo largo del proceso de escalado.

La cinética de reacción proporciona una medición de las velocidades de reacción, de los factores que afectan la velocidad de una reacción química y de información sobre los mecanismos de reacción. Comprender la cinética de una reacción es fundamental para poder controlarla y orientar el resultado deseado de la misma. Al probar e identificar cómo las variables afectan la velocidad de una reacción, se optimizan los productos y se reducen los subproductos.

A partir del estudio de la cinética de reacción, se determinan tanto los órdenes individuales de los pasos elementales de una reacción como el orden global de la reacción. Es importante conocer el orden de una reacción porque define la relación entre la concentración de los reactivos y la velocidad de reacción. Por ejemplo, si una reacción es de segundo orden global, significa que la velocidad de reacción aumenta con el cuadrado de la concentración de los reactivos. Se determina el orden de los reactivos individuales y esto refleja en qué medida la concentración de un reactivo individual acelera o ralentiza una reacción. 

La espectroscopia molecular in situ proporciona información sobre la velocidad cinética

Al medir los cambios en la concentración de las especies de reacción en función del tiempo bajo las condiciones reales de reacción, la espectroscopia in situ como ReactIR y ReactRaman proporcionan información crítica para los estudios de cinética química. Por lo general, la cinética de reacción química se calcula a partir de estudios de velocidad inicial. Se mantiene un reactivo a una concentración artificialmente alta para que la concentración sea efectivamente constante, y las velocidades cinéticas se calculan a partir del cambio en la concentración de otro reactivo. Debido a los impedimentos asociados con el análisis fuera de línea, la mayoría de los cambios de concentración nunca se capturan más allá de los primeros minutos, por lo que el experimento debe repetirse varias veces bajo distintas concentraciones.

En cambio, ReactIR y ReactRaman proporcionan datos continuos durante el transcurso de una reacción, lo que permite calcular leyes de velocidad con menos experimentos, como resultado del carácter integral de los datos.

Muestreo de reacción in situ para respaldar el análisis mediante métodos analíticos fuera de línea

Cuando las síntesis requieren análisis fuera de línea mediante HPLC, NMR o MS, EasySampler proporciona muestras de reacción sin perturbar la mezcla de reacción. El sistema extrae automáticamente una muestra de reacción a intervalos de tiempo preestablecidos, la apaga y la diluye para prepararla para su análisis. Además de proporcionar la información cinética necesaria, EasySampler proporciona muestras para el análisis cuantitativo fuera de línea mediante cromatografía, que pueden utilizarse para calibrar las mediciones espectroscópicas mediante métodos univariantes o multivariantes. Estos conjuntos de calibration permiten que ReactIR y ReactRaman proporcionen una medición cuantitativa directa en tiempo real de mezclas de reacción.

El valor de las mediciones in situ para obtener información cinética:

• Medir datos de concentración frente al tiempo de reactivos y productos durante todo el transcurso de la reacción para no perder ninguna información
• Permitir experimentos con abundantes datos para técnicas cinéticas avanzadas como RPKA
• Reducir el número de experimentos necesarios para determinar constantes de velocidad, leyes de velocidad y otra información cinética importante
• Probar rápidamente los efectos de las variables de reacción sobre el resultado de la reacción
• Obtener información completa para corroborar los mecanismos de reacción postulados 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Formación de fluoruro de acilo acelerada por haluros usando fluoruro de sulfurilo. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

Los autores informan un método novedoso para reacciones de sustitución mediadas por SO₂F₂ a partir de ácidos carboxílicos. Determinaron que la activación del ácido mediada por SO₂F₂ forma un intermediario anhídrido transitorio que se transforma en el fluoruro de acilo análogo. También informan que el cloruro o bromuro de tetrabutilamonio aceleran la formación de fluoruro de acilo.

Las mediciones de ReactIR proporcionaron información sobre el mecanismo de la reacción mediada por fluoruro de sulfurilo del ácido 3-fenilpropiónico al fluoruro de acilo correspondiente, al detectar el intermediario anhídrido transitorio y al seguir una banda a 1846 cm^-1 asociada con la formación del producto fluoruro de acilo. Además, las mediciones de ReactIR mostraron que la velocidad de conversión al fluoruro de acilo aumentaba en presencia de los haluros de tetrabutilamonio. Al seguir la formación y la conversión del intermediario anhídrido mediante el pico C=O de 1820 cm^-1, los autores demostraron que los haluros de tetrabutilamonio aceleran la conversión del anhídrido al fluoruro de acilo. Asimismo, utilizando los datos de IR con modelado cinético mediante COPASI (Complex Pathway Simulator), encontraron un sólido respaldo para el mecanismo propuesto para el proceso de aceleración por haluros.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Análisis en línea por HPLC de aminas de Buchwald-Hartwig desde un entorno inerte. Chemrxiv.org. 

La capacidad de realizar análisis en línea por HPLC de mezclas de reacción es muy útil en situaciones en las que las mediciones espectroscópicas in situ son menos factibles debido al solapamiento de picos espectrales o a la baja concentración de especies clave. Los autores informan el desarrollo de un sistema de monitoreo de reacciones que extrae una muestra programada de una mezcla de reacción contenida en una caja de guantes, diluye la muestra, la envía a un HPLC ubicado fuera de la caja de guantes para su análisis y luego prepara todo el sistema para la siguiente muestra de reacción. Un microprocesador gestiona y automatiza los pasos de este sistema. Emplearon este nuevo sistema para seguir la cinética de reacción de una serie de aminas de Buchwald-Hartwig. Las distintas reacciones de aminación mostraron perfiles interesantes y en cierta medida inesperados. Por ejemplo, las síntesis que empleaban los haluros de arilo yodobenceno y bromobenceno mostraron perfiles distintos que no evidenciaban cinética clásica.

Un componente clave de este sistema automatizado es la sonda EasySampler, utilizada para extraer una muestra de reacción diluida y entregarla a una bomba de jeringa, que a su vez envía la muestra a un bucle de inyección en una nanoválvula. Bajo control informático, el bucle de inyección se alinea entre la bomba del HPLC y la columna para la inyección y el análisis de la muestra. El sistema purga automáticamente las líneas y llena la sonda EasySampler con diluyente para preparar la extracción de la siguiente muestra. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). Estudios cinéticos in situ de ciclopropanación asimétrica catalizada por Rh(II) con bajas cargas de catalizador. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

Los autores señalan la importancia de los tetracarboxilatos de dirrodio como catalizadores para reacciones con compuestos diazo, en las que se elimina el nitrógeno y se forman intermediarios transitorios de carbeno metálico. Estos catalizadores han demostrado ser útiles para varias síntesis, incluidas las ciclopropanaciones enantioselectivas. Debido al costo del rodio y a otros factores, les interesaba investigar ciclopropanaciones usando estos catalizadores de rodio con cargas muy bajas. En particular, investigaron la cinética de ciclopropanación utilizando una serie de catalizadores quirales de dirrodio de disponibilidad reciente, con el fin de determinar su rendimiento relativo a bajas cargas de catalizador.

Las mediciones de FTIR in situ mediante la tecnología ReactIR demostraron ser un medio ideal para investigar estas reacciones al seguir la velocidad de desaparición del pico IR de azida a 2103 cm-1. Se midió la cinética de las ciclopropanaciones para varios catalizadores diferentes, pero los investigadores decidieron explorar más a fondo uno de los catalizadores con velocidades más lentas, ya que mostraba el nivel más alto de enantioselectividad. Encontraron que reducir la carga de catalizador de 0.0025 mol% a 0.001 mol% provocaba una disminución de la enantioselectividad. Para lograr una alta enantioselectividad con las cargas más bajas de catalizador, se llevó a cabo una serie de experimentos con diversos disolventes y condiciones de reacción. Encontraron que el carbonato de dimetilo resultó ser un disolvente superior para lograr tanto cargas más bajas como una alta enantioselectividad. Los investigadores aplicaron esta nueva información a la síntesis de un intermedio importante en la síntesis de un medicamento contra la hepatitis C, lo que dio lugar a una disminución de 200 veces en la carga de catalizador, con una enantioselectividad aún mayor.

Obtenga información detallada sobre la cinética, los mecanismos y las vías de reacción. Facilite una ampliación de escala segura y optimizada de la química. ReactIR y ReactRaman, espectroscopía in situ, proporcionan monitoreo en tiempo real de las reacciones químicas para síntesis por lotes y de flujo continuo. 

• Desarrolle perfiles de tendencia en tiempo real para especies clave de la reacción: reactivos, intermediarios, productos y subproductos
• Obtenga información rica en datos para el análisis cinético tradicional o los métodos de Análisis Cinético del Progreso de la Reacción (RPKA)
• Monitoree reacciones en las que retirar una muestra para análisis fuera de línea es difícil, imposible o indeseable (baja temperatura, temperatura/presión elevadas, reactivos viscosos, tóxicos, reacciones altamente energéticas, sensibles al aire o la humedad, intermediarios transitorios)
• Investigue etapas clave de una reacción o proceso, como el inicio de la reacción, el período de inducción, la acumulación, la conversión y el punto final. Detecte el estancamiento o las alteraciones de la reacción. Determine rápidamente el efecto de las variables en las reacciones.
• Mejore la comprensión de los procesos de cristalización en solución con ReactRaman para monitorear la forma cristalográfica y el polimorfismo, y con ReactIR para investigar los efectos del disolvente y la sobresaturación. 

EasySampler es una tecnología automatizada y desatendida que ofrece muestras representativas y reproducibles. La tecnología basada en sonda tiene un microbolsillo, que toma muestras en cualquier momento dado, las apaga in situ y las diluye para obtener muestras listas para analizar fuera de línea. 

EasySampler respalda la comprensión de la reacción al proporcionar muestras bajo demanda. El muestreo se realiza bajo condiciones de reacción, lo que lo hace verdaderamente representativo. Una vez recolectadas y con marca de tiempo, las muestras pueden analizarse mediante métodos analíticos fuera de línea y el resultado integrarse de nuevo en el flujo de datos. Un valor adicional radica en la mayor calidad de los datos gracias a la recopilación automática y fluida de datos. La mayor exactitud y precisión del muestreo automatizado proporciona una calidad superior frente al muestreo manual. 

El conocimiento profundo de la cinética de las reacciones químicas y los mecanismos de los pasos de reacción  acelera el desarrollo y la optimización de los procesos. Reaction Lab es una herramienta de modelado que proporciona un conocimiento profundo sobre la cinética de los pasos de reacción en un proceso. Ayuda a optimizar estas reacciones modelando simultáneamente los efectos de una variedad de variables, revelando así el mejor conjunto de condiciones de operación para la reacción. Reaction Lab facilita la comprensión de los mecanismos de reacción y permite diseñar los procesos de manera más eficaz a partir de esta información. El modelado cinético también permite una mayor comprensión de la posible robustez de una reacción. Puede observarse la respuesta de la reacción frente al efecto de variar parámetros y condiciones específicos, y generar superficies de respuesta que aportan información sobre los compromisos entre rendimiento e impurezas.

Para obtener el máximo valor del modelado cinético, es importante utilizar datos experimentales de métodos analíticos. Reaction Lab admite datos de métodos fuera de línea y en línea. Los datos experimentales permiten calcular constantes de velocidad y energías de activación precisas para su uso en modelos. Para reacciones muy rápidas, o para reacciones que en ocasiones presentan periodos de cambio rápido en la composición, se requieren más puntos de datos de los que pueden proporcionar los métodos fuera de línea. El análisis espectroscópico en tiempo real e in situ mediante ReactIR o ReactRaman es ideal para estas situaciones, así como para reacciones que tienen analitos inestables o en las que acceder a una muestra es difícil o peligroso. En todos los casos, los datos experimentales precisos para la cinética requieren un excelente control de la temperatura de las reacciones, como el que proporcionan los reactores químicos automatizados. 

La combinación de PAT in situ y el modelado cinético de Reaction Lab respalda el desarrollo de procesos robustos y escalables al garantizar que los pasos de reacción individuales se comprendan bien y se optimicen a fondo.