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Desarrollo y escalado de procesos químicos

Creación de procesos seguros y eficaces desde el laboratorio hasta la planta

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Recipientes para reactores para el desarrollo de procesos químicos

¿Qué es el desarrollo y escalado de procesos químicos?

El desarrollo de procesos químicos se centra en el desarrollo, el escalado y la optimización de una ruta de síntesis química, lo que lleva a un proceso de fabricación de productos químicos seguro, reproducible y económico. Las etapas iniciales tras la identificación de una molécula diana se llevan a cabo en el laboratorio.

Los químicos se centran en la búsqueda de rutas (por ejemplo, investigando el mejor enfoque sintético) y en la definición del espacio de diseño del proceso (por ejemplo, estableciendo unas condiciones de proceso que aseguren resultados uniformes y deseables). Las etapas posteriores se centran en el escalado de un producto de alta calidad y tienen como objetivo producir mayores cantidades de la molécula para fines adicionales (por ejemplo, estudios clínicos o comprobaciones químicas).

Las actividades implicadas en el desarrollo y escalado de procesos químicos se centran en la comprensión y el control de los procesos con el objetivo de respaldar las metas de calidad por diseño (QbD). Las variables del proceso que afectan a los atributos esenciales de la calidad y el rendimiento del producto están bien definidas, medidas y comprendidas. A menudo se usa un enfoque de diseño de experimentos (DoE), así como una tecnología analítica de procesos (PAT) para lograr estos objetivos. El enfoque DoE ayuda a filtrar e identificar valores óptimos dentro del espacio de reacción, mientras que la PAT proporciona un medio para controlar continuamente la totalidad del proceso de desarrollo químico. 

Los esfuerzos de escalado abarcan una serie de actividades relacionadas con la transición del laboratorio a la planta, entre las que se incluyen la investigación de los riesgos potenciales del proceso, la comprensión de la cinética de la reacción y la termodinámica, la identificación y caracterización de impurezas, estudios de mezcla y transferencia de masas y estudios de transferencia de calor y eliminación, así como de cristalización y control de polimorfos. 

¿Por qué es importante el desarrollo de procesos químicos?

El desarrollo de procesos químicos es importante porque es el medio por el cual una ruta sintética se transforma en un proceso químico seguro, sostenible, sólido y rentable, que da lugar a un producto de alta calidad. Las actividades implicadas abarcan casi todo el ciclo de vida de un producto.

​En la fase de descubrimiento, los científicos sintetizan una pequeña cantidad de un compuesto objetivo. Si los estudios preliminares parecen prometedores, harán falta mayores cantidades del compuesto. A medida que la molécula avanza hacia el desarrollo, los científicos suelen observar que la ruta del descubrimiento no es la mejor opción para la producción a mayor escala debido a las dificultades relacionadas con la escala. Por ejemplo, la ruta de descubrimiento puede requerir reactivos costosos, presentar condiciones de funcionamiento difíciles o crear riesgos potenciales para la seguridad cuando se realiza en volúmenes mayores. Los químicos de procesos comenzarán a trabajar en el desarrollo de una ruta sintética que logre los objetivos de cantidad, calidad, seguridad, solidez y costes que se requieren para una escala mayor.

Una vez seleccionada la mejor ruta, la atención se centra en optimizarla y escalarla. Se comenzará a trabajar en la simplificación (por ejemplo, si se pueden combinar los pasos, identificar un catalizador que permita realizar la reacción en condiciones más suaves, etc.). Se investigan las variables dependientes de la escala, como las velocidades de dosificación, el mezclado o la transferencia de masa. Además, hay un esfuerzo coordinado para comprender los límites del proceso y crear un espacio de diseño eficaz para este. Parte de la definición de los límites del proceso consiste en investigar los posibles peligros para la seguridad y asegurar que los procesos exotérmicos generados por la reacción a escala se comprendan y controlen eficazmente. Como elemento que forma parte de una estrategia eficaz de calidad por diseño (QbD), se desarrollarán e implantarán métodos de tecnología analítica de procesos (PAT) on-line para asegurar la calidad del producto mediante la reproducibilidad y la estabilidad del proceso. 

artículo técnico sobre los riesgos derivados del aumento de la temperatura

Artículo técnico gratuito: Riesgos derivados del aumento de la temperatura

En el escalado y desarrollo de los procesos químicos, resulta fundamental entender los cambios de temperatura y el calor asociado que se acumula por la reacción para entender la seguridad del proceso. En este artículo técnico, se explica cómo evaluar las implicaciones del cambio de los regímenes de temperatura en las reacciones químicas. Se usan ejemplos tanto del laboratorio como de la planta piloto, para responder a las siguientes preguntas:

  1. ¿Por qué se produce la acumulación térmica?
  2. ¿Cuándo se produce la acumulación térmica?
  3. ¿Es importante considerar la acumulación? y ¿cómo es de grande?
  4. ¿Cuál es el impacto de un cálculo incorrecto de la acumulación?

 

¿Cuáles son los retos y objetivos del desarrollo de procesos químicos?

El desarrollo químico y el escalado de procesos plantean muchos retos para los investigadores y abarcan una variedad de temas, entre los que se incluyen: 

Tecnologías de desarrollo de procesos químicos

Estaciones de control de síntesis automatizadas con análisis de reacciones en tiempo real

Instrumentos de laboratorio de desarrollo de procesos químicos
  1. Espectrómetro Raman in situ: análisis in situ de reacciones multifásicas y polimorfos
  2. Espectrómetro FTIR in situ: cinética, mecanismos y vías de reacción in situ
  3. Analizador de tamaño de partículas PVM: obtención de imágenes en línea y análisis de la formación y el crecimiento de partículas
  4. Analizador de tamaño de partículas FBRM: análisis del tamaño de las partículas en línea con tecnología FBRM®
  5. Reactor de síntesis química automatizado: ejecución y documentación precisas y automatizadas de las condiciones del proceso
  6. Sistema de muestreo de reacciones: muestreo representativo y automatizado
  7. Software de desarrollo de procesos, creación de modelos y simulación: software para análisis y control de datos, y creación de modelos y simulación
Ingeniería de procesos y asesoramiento de escalado

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Si tiene preguntas o necesita ayuda con su aplicación técnica, nuestro equipo de asesores de aplicaciones técnicas está listo para orientarlo por el buen camino.

Ejemplos en la industria

Aplicaciones industriales de la tecnología para el desarrollo de procesos químicos

Una reacción de flujo continuo a base de cloruro de sulfurilo proporciona una mayor seguridad y selectividad del proceso

EasyMax HFCal mide la liberación de calor y ayuda en la optimización por lotes

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R. y McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

Los autores tratan el desarrollo de un enfoque de flujo continuo para sintetizar un producto intermedio clave en el núcleo de oxatiolano usado para fabricar los antirretrovirales Emtricitabina y Lamivudina. El producto intermedio se forma usando una secuencia de dos pasos: se hace reaccionar cloruro de sulfurilo con un tioglicolato de metilo para producir un compuesto de cloruro de sulfenilo, que luego se atrapa con acetato de vinilo y se clora adicionalmente. El escalado por lotes reveló que la secuencia presentaba un fuerte proceso exotérmico y que las condiciones de reacción tenían un efecto significativo en su rendimiento, la formación de productos secundarios y la pureza del producto. Por ejemplo, se formó un exceso de niveles de un producto secundario de dicloroacetato cuando la temperatura, el mezclado y el tiempo de estancia no se controlaron con precisión. La implementación de un enfoque de flujo continuo permitió un mayor control sobre la temperatura y la velocidad de mezclado, que tuvo como consecuencia una mejora de la selectividad y la seguridad de escalado. ​

La calorimetría de flujo de calor tuvo un importante peso en la decisión de seguir un enfoque de flujo continuo. Se usó un sistema EasyMax HFCal para medir el calor liberado durante el escalado por lotes, en cantidades de 242 kJ/mol durante el paso de cloruro de sulfenilo y 438 kJ/mol durante el paso de adición de acetato de vinilo. A partir de esto, los autores predijeron aumentos de la temperatura adiabática de 102–133 °C y 138–207 °C, respectivamente. Continuar con un enfoque por lotes, dadas los fuertes procesos exotérmicos, requeriría desarrollar equipos o condiciones de proceso exigentes, como una estrategia de enfriamiento activo del reactor, cambiar la velocidad de dosificación de los reactivos, etc. 

Planta piloto de fabricación continua integrada

​FTIR, FBRM, NIR y Raman in situ usadas como PAT  ​

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S. y Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

La fabricación continua integrada (ICM) ha ganado interés como una forma de combatir los retos planteados por el procesamiento por lotes tradicional en la industria farmacéutica (por ejemplo, técnicas de fabricación ineficientes, problemas de control de calidad y vulnerabilidades de la cadena de suministro). En este artículo se detallan el desarrollo y el funcionamiento de una planta piloto de fabricación continua integrada (ICM) global para la producción optimizada de ingredientes farmacéuticos activos (API) de moléculas pequeñas y comprimidos de un medicamento genérico en el mercado.La planta realiza operaciones de unidades en seis áreas principales de procesamiento: derivación de alimentación, disolución y clarificación, cristalización reactiva, filtración y resuspensión, secado, moldeo o revestimiento por extrusión y recuperación de disolventes. ​

La tecnología analítica de procesos (PAT) se usó para ayudar en el funcionamiento del sistema y adherirse a una estrategia de diseño basada en QbD. Se emplearon sondas in situ ParticleTrack FBRM y ReactIR 15 en el cristalizador reactivo para medir la distribución de la longitud de la cuerda y determinar la concentración de reactivo y el rendimiento de la reacción. También se usó la PAT en la unidad de resuspensión para determinar la distribución de la longitud de la cuerda de los cristales de API y el contenido del reactivo o disolvente en el compuesto resuspendido.Se emplearon métodos NIR y RAMAN in situ para medir los disolventes residuales, la uniformidad del contenido del API en la fusión del polímero y la forma o cristalinidad de los cristales.  

Sistema continuo de cristalización, molienda y recocido

Los reactores automatizados y las sondas PAT in situ ayudan a proporcionar una distribución específica del tamaño de los cristales

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L. y Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

Los autores informan del desarrollo de un sistema novedoso y continuo diseñado para producir un producto de API con una distribución específica del tamaño del cristal. El sistema integra funciones de cristalización, molienda en húmedo y recocido, lo que da lugar a un proceso continuo que reduce eficazmente la distribución del tamaño de los cristales. La PAT se integró en el cristalizador y los recipientes de recocido para dar asistencia al sistema y los objetivos de QbD relacionados. Se usó ReactIR con una sonda ATR-FTIR en ambos recipientes para controlar la concentración de la fase líquida y proporcionar información sobre el estado de supersaturación. Las sondas ParticleTrack FBRM se emplearon en ambos recipientes para proporcionar información sobre la nucleación y la formación de los cristales, así como para controlar la nucleación y lograr el tamaño del cristal específico. Se usó un reactor de laboratorio automatizado OptiMax como cristalizador y el recipiente de recocido se controló mediante un sistema de automatización de reactor encamisado RX-10 para gestionar la temperatura y la velocidad de agitación. ​

Los resultados del artículo muestran que la selección cuidadosa de la configuración del molino y la velocidad de molienda ayudan a modificar el tamaño del cristal al tiempo que se mantiene la uniformidad del tamaño. También demuestran la importancia de encontrar la temperatura de recocido óptima para reducir la distribución de tamaño. Los perfiles de desupersaturación que se obtuvieron mediante ReactIR mostraron que se disolvieron más sólidos después de elevar la temperatura del compuesto y que una mayor velocidad de molienda producía partículas más pequeñas, lo que facilitaba la desupersaturación.  ​

Seguridad de los procesos en la industria farmacéutica

Procesos y técnicas de evaluación de riesgos térmicos y de reacción

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P. y Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

En este artículo se presentan los resultados de una encuesta detallada realizada a varias empresas farmacéuticas dentro del International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ), con el objetivo de fomentar la colaboración y la comprensión de los procedimientos y la evaluación de las empresas participantes en relación con la seguridad de los procesos.

​Estos resultados resumen cuestiones generales sobre las diferentes herramientas usadas para evaluar los riesgos de peligro térmico, así como cuestiones relativas a la dotación de personal y la transferencia tecnológica de datos o información de seguridad de los procesos en todas las etapas del desarrollo de procesos químicos. Además, en el artículo se proporciona información sobre cómo se emplean las diferentes estrategias de evaluación en las distintas etapas del desarrollo (por ejemplo, fase inicial, intermedia y tardía).

Citas y referencias

Desarrollo y escalado de procesos químicos en publicaciones en revistas

  • Yerdelen, S., Yang, Y., Quon, J. L., Papageorgiou, C. D., Mitchell, C., Houson, I., Sefcik, J., Ter Horst, J. H., Florence, A. J. y Brown, C. J. (2023). Machine Learning-Derived Correlations for Scale-Up and Technology Transfer of Primary Nucleation Kinetics. Crystal Growth & Design, 23(2), 681–693. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c00192
  • De Oliveira, R. M. S. (2022, June 1). Process development to prepare sensitive active pharmaceutical ingredients enabled by flow chemistry and modeling. https://repositorio.ul.pt/handle/10451/54901
  • Fava, E., Karlsson, S. y Jones, M. L. (2022). Using Oxygen as the Primary Oxidant in a Continuous Process: Application to the Development of an Efficient Route to AZD4635. Organic Process Research and Development, 26(4), 1048–1053. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00279
  • Lomont, J. P., Ralbovsky, N. M., Guza, C., Saha-Shah, A., Burzynski, J., Konietzko, J., Wang, S. C., McHugh, P. M., Mangion, I. y Smith, J. P. (2022). Process monitoring of polysaccharide deketalization for vaccine bioconjugation development using in situ analytical methodology. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 209. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114533
  • Marçon, H. M. y Pastre, J. C. (2022). Continuous flow Meerwein-Ponndorf-Verley reduction of HMF and furfural using basic zirconium carbonate. RSC Advances, 12(13), 7980–7989. https://doi.org/10.1039/d2ra00588c
  • Marzijarani, N. S., Fine, A., Dalby, S. M., Gangam, R., Poudyal, S., Behre, T., Ekkati, A. R., Armstrong, B. A., Shultz, C. S., Dance, Z. E. X. y Stone, K. H. (2021). Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 4: Nitrogen Flow Criticality for Transfer Hydrogenation Control. Organic Process Research & Development, 26(3), 533–542. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00231
  • Morin, M. A., Zhang, W., Mallik, D. y Organ, M. G. (2021). Sampling and Analysis in Flow: The Keys to Smarter, More Controllable, and Sustainable Fine-Chemical Manufacturing. In Angewandte Chemie - International Edition (Vol. 60, Issue 38, pp. 20606–20626). John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1002/anie.202102009
  • Smith, J. P., Obligacion, J. V., Dance, Z. E. X., Lomont, J. P., Ralbovsky, N. M., Bu, X. y Mann, B. F. (2021). Investigation of Lithium Acetyl Phosphate Synthesis Using Process Analytical Technology. In Organic Process Research and Development (Vol. 25, Issue 6). https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00091
  • Javier, S. R. (2021). Process development for the synthesis at industrial scale of active pharmaceutical ingredients. Dipòsit Digital De Documents De La UAB. https://ddd.uab.cat/record/243852
  • Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P. y Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226​
  • Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428. https://doi.org/10.1039/d0re00234h​
  • Ma, Y., Wu, S., Macaringue, E. G. J., Zhang, T., Gong, J. y Wang, J. (2020). Recent Progress in Continuous Crystallization of Pharmaceutical Products: Precise Preparation and Control. Organic Process Research & Development, 24(10), 1785–1801. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00362​
  • Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L. y Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307​
  • Ładosz, A., Kuhnle, C. y Jensen, K. F. (2020). Characterization of reaction enthalpy and kinetics in a microscale flow platform. Reaction Chemistry & Engineering, 5(11), 2115–2122. https://doi.org/10.1039/d0re00304b​
  • Dennehy, O. C., Lynch, D., Collins, S. G., Maguire, A. R. y Moynihan, H. A. (2020). Scale-up and Optimization of a Continuous Flow Synthesis of an α-Thio-β-chloroacrylamide. Organic Process Research & Development, 24(10), 1978–1987. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00079​
  • Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C. y Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00478​
  • Hu, C., Testa, C. J., Wu, W., Shvedova, K., Shen, D. E., Sayin, R., Halkude, B. S., Casati, F., Hermant, P., Ramnath, A., Born, S. C., Takizawa, B., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S. y Mascia, S. (2020). An automated modular assembly line for drugs in a miniaturized plant. Chemical Communications, 56(7), 1026–1029. https://doi.org/10.1039/c9cc06945c​
  • Power, M., Alcock, E. y McGlacken, G. P. (2020). Organolithium Bases in Flow Chemistry: A Review. Organic Process Research & Development, 24(10), 1814–1838. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00090​
  • de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R. y McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146​
  • ​Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S. y Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383​
  • Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J. y Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00384​
  • Dimitri Skliar, Jeffrey Nye, Antonio Ramirez, “Use of Process Analytical Technology (PAT) in Small Molecule Drug Substance Reaction Development”, 2019, https://doi.org/10.1002/9781119600800.ch42​
  • Skliar, D., Nye, J. y Ramirez, A. (2019). Use of Process Analytical Technology (PAT) in Small Molecule Drug Substance Reaction Development. Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry, 937–955. https://doi.org/10.1002/9781119600800.ch42​
  • ​Yang, Q., Sane, N., Klosowski, D., Lee, M., Rosenthal, T., Wang, N. X. y Wiensch, E. (2019). Mizoroki–Heck Cross-Coupling of Bromobenzenes with Styrenes: Another Example of Pd-Catalyzed Cross-Coupling with Potential Safety Hazards. Organic Process Research & Development, 23(10), 2148–2156. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00126​
  • Yu, M., Strotman, N. A., Savage, S. A., Leung, S. y Ramirez, A. (2019). A Practical and Robust Multistep Continuous Process for Manufacturing 5-Bromo-N-(tert-butyl)pyridine-3-sulfonamide. Organic Process Research & Development, 23(9), 2088–2095. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00254​
  • Strotman, N. A., Tan, Y., Powers, K. W., Soumeillant, M. y Leung, S. W. (2018). Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4-(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide. Organic Process Research & Development, 22(6), 721–727. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00100​
  • Maher, A., Hodnett, B. K., Coughlan, N., O’Brien, M. y Croker, D. M. (2018). Application of New Technology to a Mature Piroxicam Crystallization Process To Gain Process Understanding and Control, via Industrial–Academic Collaboration. Organic Process Research & Development, 22(3), 306–311. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00347​
  • Yang, Q., Cabrera, P. J., Li, X., Sheng, M. y Wang, N. X. (2018). Safety Evaluation of the Copper-Mediated Cross-Coupling of 2-Bromopyridines with Ethyl Bromodifluoroacetate. Organic Process Research & Development, 22(10), 1441–1447. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00261​
  • Taylor, B., Fernandez Barrat, C., Woodward, R. L. y Inglesby, P. A. (2017). Synthesis of 2-Oxopropanethioamide for the Manufacture of Lanabecestat: A New Route for Control, Robustness, and Operational Improvements. Organic Process Research & Development, 21(9), 1404–1412. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00170​
  • Leitch, D. C., John, M. P., Slavin, P. A. y Searle, A. D. (2017). An Evaluation of Multiple Catalytic Systems for the Cyanation of 2,3-Dichlorobenzoyl Chloride: Application to the Synthesis of Lamotrigine. Organic Process Research & Development, 21(11), 1815–1821. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00262​
  • Federsel, H. (2009). Chemical Process Research and Development in the 21st Century: Challenges, Strategies, and Solutions from a Pharmaceutical Industry Perspective. Accounts of Chemical Research, 42(5), 671–680. https://doi.org/10.1021/ar800257v