Calidad por diseño (QbD)

Calidad por diseño (QbD) es un proceso estratégico para el desarrollo y la fabricación.  Está concebido para asegurar que el rendimiento de un medicamento final cumple los parámetros previstos de pureza y eficacia. Para ello, hacen falta objetivos bien descritos y una gestión de riesgos adecuada.

Calidad por diseño  incluye un conocimiento exhaustivo del proceso técnico, las variables que afectan al proceso y el envolvente de rendimiento en el que permanecen dichas variables para cumplir los objetivos. Las ventajas de QbD benefician tanto al consumidor (ya que el producto será seguro y eficaz en todo momento) como al fabricante (ya que la calidad y los costes se entenderán, controlarán y predecirán correctamente). 

El proceso de desarrollo de Calidad por diseño empieza por definir cuidadosamente los requisitos del producto final, incluidos los objetivos de uso, los perfiles de seguridad y los objetivos de eficacia del producto. Los pasos del proceso incluyen:

• Definición de un perfil de calidad del producto que representa in vitro la forma en que funciona el producto in vivo. Este perfil es una representación cuantitativa de los objetivos de seguridad y eficacia clínicas para los desarrolladores de los productos.
• Resumen y centralización de lo que se conoce como el ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés), excipientes y proceso, e identificación de las lagunas para priorizar el estudio según la evaluación de riesgos
• Diseño de la composición del producto y definición minuciosa de las características de calidad que se deben controlar para lograr el perfil de calidad del producto
• Desarrollo de un proceso flexible para el producto que cuente con las características de calidad definidas
• Determinación de las especificaciones de procesos clave y la gestión de características de la materia prima para lograr las características deseadas del producto final. Para contar con un proceso flexible, el envolvente de rendimiento aceptable del proceso debe estar bien definido y se deben entender correctamente las barreras de aceptabilidad. Se puede usar una metodología como la del diseño de experimentos para ayudar con el rendimiento del proceso.
• Establecimiento de una estrategia de control general para todos los aspectos del proceso de fabricación. Se debe tener en cuenta la evaluación de riesgos para los distintos pasos del proceso de control. Se puede emplear la metodología PAT como parte de la estrategia de control general.
• Hacen falta auditorías constantes del proceso de fabricación revisión para mantener la calidad del producto final

Siempre se ha empleado el enfoque Calidad por pruebas (QbT) para desarrollar procesos. Sin embargo, presenta los siguientes desafíos:

La calidad y el rendimiento respaldados por pruebas del producto final implican:

• Un conocimiento limitado del proceso o de los parámetros de procesos clave según la evaluación de riesgos.
• Un conocimiento científico limitado del proceso, gestión de variables clave y su efecto en la calidad del producto final.
• Un conocimiento limitado del espacio del diseño del proceso y la relación con la calidad del producto.

Por lo general, se dedica menos tiempo a comprender por qué fallan los procesos y más énfasis en las pruebas y el reprocesamiento del producto fuera de especificaciones si es necesario. La calidad asegurada mediante pruebas e inspecciones también conlleva:

• Envío laborioso de datos, información dispersa sin tener en cuenta el proceso completo
• Especificaciones según el historial de lotes
• Un proceso validado y aprobado desalenta los cambios
• Enfoque en la reproducibilidad, lo que suele evitar o ignorar las variaciones 

Calidad por diseño abarca todos los aspectos importantes de la producción farmacéutica. En el desarrollo de medicamentos, se usa un enfoque metódico y multivariante para construir un diseño de proceso eficaz según la evaluación del riesgo asociado a distintos pasos. En el proceso de fabricación, una estrategia QbD permite la flexibilidad del proceso dentro del espacio de diseño definido. El control de procesos usa la tecnología analítica de procesos de forma eficaz para monitorizar las tendencias del proceso, mientras que el control de calidad es un aspecto necesario para los procesos de control basados en riesgos, lo que minimiza la probabilidad de fallos en el lote.

• Calidad integrada en el producto y proceso por diseño, según el conocimiento científico
• Envío exhaustivo que muestra el conocimiento del producto y del proceso
• Especificaciones basadas en los requisitos del rendimiento del producto
• Proceso flexible dentro del espacio de diseño, lo que permite una mejora continua
• Enfoque en la robustez: conocimiento y control de las variaciones

• “Resultados correcto desde el primer momento”: reducción de costes y del tiempo de inactividad
• Conocimiento científico de los resultados del proceso en la minimización de reprocesamientos o fallos en el lote
• Mayor constancia en la calidad y eficacia de los medicamentos
• Eficacia terapéutica asegurada de medicamentos genéricos
• Agilización de la comercialización de los nuevos medicamentos
• Supervisión normativa menos laboriosa
• Cambios del proceso dentro del espacio de diseño aprobado permitidos sin reenvíos normativos
• El conocimiento exhaustivo del proceso supone la mejora del proceso con el tiempo (mejora del rendimiento y reducción de los costes)
• El control y las tendencias de procesos en tiempo real, con la tecnología analítica de procesos (PAT), reducen la carga de análisis y mejora la calidad del producto 

• Todas las partes interesadas deben estar de acuerdo
• Inercia corporativa
• Coste inicial del nuevo equipo y formación
• Desarrollo de un sistema de información con el enfoque Calidad por diseño para recoger la documentación necesaria
• Problemas de la cadena de suministro
• Estándares normativos por los cuales juzgar los atributos de calidad fundamentales (CQA), métodos analíticos, etc.
• Aceptación global (o falta de ella)
• Falta de conocimiento de los ahorros en costes actuales y modelo empresarial positivo 

Diseñe, analice y controle la fabricación con mediciones puntuales de los atributos fundamentales de calidad y rendimiento de materias primas y durante el proceso.

• Defina el espacio de diseño mediante análisis de datos multivariantes que incluyan parámetros esenciales del proceso (CPP)
• Use tecnología analítica de procesos (PAT) en línea para monitorizar los CPP (por ejemplo, ReactIR, ReactRaman, EasySampler, ParticleTrack, EasyViewer, pH, calorimetría)
• Confirme que el proceso tiene lugar dentro del espacio de diseño mediante el control y las tendencias del proceso
• Use el conocimiento derivado del control del rendimiento del proceso para mejorar continuamente el proceso dentro del espacio de diseño
• Permita el lanzamiento en tiempo real de productos finales o de un producto intermedio

El análisis en tiempo real por FTIR o espectroscopia Raman ofrece información esencial de tendencias y cinética de reacción:

• Úselo junto con el diseño de experimentos (DoE) para definir los parámetros esenciales del proceso (CPP) y el espacio de diseño
• Desarrolle una estrategia de control para el proceso e incorpórela en la producción
• Asegúrese de que el proceso se lleva a cabo dentro del espacio de funcionamiento
• Apoye la labor de validación en las fases de diseño, cualificación y verificación del proceso

Los reactores químicos automatizados y el muestreo automatizado ofrecen control y monitorización precisos de las variables de reacción:

• Explore varios parámetros de procesos de forma simultánea para estudios rápidos y eficaces de diseño de experimentos (DoE)
• Incorpore muestreo automatizado en línea para muestras de alta calidad exactas y representativas
• Investigue parámetros térmicos esenciales para un escalado de procesos seguro y eficaz
• Integración perfecta con espectroscopia in situ y analizadores de partículas para conocer bien los atributos de calidad fundamentales (CQA) y definir los parámetros esenciales del proceso (CPP)

Los analizadores de tamaño de partículas in situ en tiempo real ofrecen información importante sobre los siguientes procesos de cristalización:

• Defina los atributos de calidad fundamentales (CQA) y los parámetros esenciales del proceso (CPP) en todos los pasos del proceso de cristalización
• Desarrolle el espacio de diseño y procese la respuesta para conocer las probabilidades de fallo
• Desarrolle estrategias de control para la cristalización

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