Cristalización y precipitación

La cristalización avanza a través de una serie de mecanismos interdependientes, cada uno influido de manera única por la elección de los parámetros del proceso: nucleación, crecimiento, separación de aceite, aglomeración, fragmentación, siembra y transición de polimorfos.

A menudo, estos mecanismos ocurren simultáneamente, lo que hace que el diseño eficaz de la cristalización sea un desafío. En ausencia de una comprensión mecanicista, los científicos recurren a prueba y error para ajustar los parámetros del proceso y optimizar el rendimiento, la pureza y el tamaño de los cristales. Al comprender qué mecanismos ocurren durante la cristalización, los científicos pueden aplicar estrategias para obtener un producto cristalino con las propiedades deseadas.

La cristalización influye en todos los aspectos de nuestra vida, desde los alimentos que comemos y los medicamentos que tomamos hasta los combustibles que usamos para impulsar nuestras comunidades.

• La mayoría de los productos agroquímicos y farmacéuticos pasan por muchas etapas de cristalización durante su desarrollo y fabricación.
• En la industria alimentaria, ingredientes como la lactosa y la lisina se suministran en forma de cristales para consumo humano y animal.
• Una importante preocupación de seguridad para la industria petroquímica es la cristalización no deseada de hidratos de gas en tuberías de aguas profundas.

Por eso, los científicos e ingenieros de múltiples industrias en todo el mundo deben comprender, optimizar y controlar los procesos de cristalización todos los días. Una cristalización eficaz y eficiente garantiza una producción segura y de alta calidad.

Calidad del producto. La cristalización es importante en la calidad del producto porque influye en el tamaño de partícula, la pureza y el rendimiento del producto. Por ejemplo, en la industria farmacéutica, la cristalización de un ingrediente farmacéutico activo (API) debe controlarse estrictamente para cumplir con las especificaciones deseadas del producto.

Calidad del proceso. La cristalización también influye en la calidad del proceso, como el secado, la fluidez y la escalabilidad. Por ejemplo, una amplia distribución del tamaño de partícula del proceso de cristalización del API podría provocar una filtración lenta y un secado ineficiente, creando así un cuello de botella en todo el proceso de fabricación.

Aunque los cristales tienen muchos atributos importantes, es probable que la distribución del tamaño de cristal tenga el mayor impacto en la calidad y la eficacia del producto final (y del proceso necesario para obtenerlo). El tamaño y la forma de los cristales influyen directamente en etapas clave posteriores a la del cristalizador, y el rendimiento de la filtración y el secado es particularmente sensible a los cambios en estos atributos importantes. De manera similar, el tamaño final del cristal también puede influir directamente en la calidad del producto final. En un compuesto farmacéutico, la biodisponibilidad y la eficacia suelen estar relacionadas con el tamaño de partícula, y a menudo se prefieren partículas más pequeñas por sus mejores características de solubilidad y disolución.

La distribución del tamaño de cristal puede optimizarse y controlarse eligiendo cuidadosamente las condiciones de cristalización y los parámetros del proceso adecuados. Comprender cómo los parámetros del proceso influyen en transformaciones clave, como la nucleación, el crecimiento y la fragmentación, permite a los científicos desarrollar y fabricar cristales que tengan los atributos deseados y que sean eficientes para llevar al mercado.

Aunque el método elegido para cristalizar el producto puede variar en función de varios factores, hay seis pasos comunes para que ocurra la cristalización. Los científicos utilizan curvas de solubilidad para crear un marco que permita desarrollar el proceso de cristalización deseado. Las curvas de solubilidad representan la temperatura frente a la solubilidad para determinar los factores del proceso de cristalización. Un factor es la elección del disolvente adecuado que se usará en el Paso 1 del proceso de cristalización.

Un solvente apropiado es importante porque la cristalización generalmente se logra reduciendo la solubilidad del producto en una solución inicial saturada. Al elegir un solvente, algunas consideraciones incluyen:

• Solubilidad: ¿Cuánto soluto se puede disolver?
• Seguridad e impacto ambiental: ¿Qué tan práctico es manipular el solvente?
• Costos de eliminación: ¿Cómo se desecha el solvente?

Además del solvente, la temperatura también es un factor importante para determinar si ocurrirá la cristalización. Existe una temperatura dada en la que se puede disolver la cantidad máxima de producto en un solvente. Cuando se alcanza esta temperatura, la solución está saturada y las impurezas insolubles pueden filtrarse de la solución caliente.

La cristalización generalmente ocurre al reducir la solubilidad de un soluto en una solución mediante uno o una combinación de estos cuatro métodos. Cuando la solubilidad se reduce, la solución se volverá sobresaturada. La sobresaturación es la fuerza impulsora para la nucleación y el crecimiento de cristales. Es un paso vital de la cristalización porque determina factores del producto cristalino como la distribución del tamaño y la fase. La elección del método de cristalización depende del equipo disponible para la cristalización, los objetivos del proceso de cristalización y la solubilidad y estabilidad del soluto en el solvente elegido.

• Cristalización por enfriamiento: Cuando se disuelve a alta temperatura, una gran cantidad de soluto puede iniciar la cristalización cuando la solución experimenta un enfriamiento controlado.
• Adición de antisolvente: Cuando se añade antisolvente de manera controlada a la solución, se reduce la solubilidad de la solución y aumenta la sobresaturación necesaria para la cristalización.
• Evaporación: Cuando la solubilidad no depende de la temperatura ni de la composición del disolvente, se requiere cristalización por evaporación. La solución altamente soluble se calienta hasta el punto de ebullición y el disolvente se elimina mediante evaporación. Esto conduce a la cristalización. Las propiedades finales del producto se determinan en función de la tasa de evaporación.
• Reactiva (precipitación): Cuando el producto se obtiene mediante una reacción química, como la neutralización ácido/base, la cristalización puede producirse por reacción o precipitación.

A medida que se reduce la solubilidad, se llega a un punto en el que los cristales nuclearán y luego crecerán. El punto en el que ocurre la nucleación de cristales se llama el límite metaestable. La sobresaturación es la diferencia entre la concentración real y la concentración de solubilidad a una temperatura dada. Cuando el producto cristaliza, se forman cristales de producto de alta pureza y las impurezas permanecen en solución. Parámetros del proceso, como la incorporación de una estrategia de siembra , pueden utilizarse para controlar la sobresaturación, mejorar la consistencia de los lotes y optimizar el producto formado.

En función de la solubilidad, se llevan a cabo uno o más métodos de cristalización (cristalización por enfriamiento, con antisolvente, por evaporación o reactiva) para lograr un alto rendimiento del producto. Para diseñar procesos de cristalización eficientes, se necesita controlar el grado de sobresaturación y comprender qué mecanismo de partículas atraviesan los cristales.

Para la mayoría de los procesos de cristalización, las partículas sólidas purificadas son el producto deseado. Los cristales deben separarse del licor madre por filtración. Para obtener el producto, los requisitos de un proceso de filtración eficiente son:

• Suspensión cristalina para filtrar
• Trampa de vacío o presión utilizada como fuerza motriz
• Equipo de filtración, como papel de filtro, una placa porosa y un matraz limpio

Por último, el producto cristalino purificado se seca mediante un método atmosférico o al vacío. El método utilizado dependerá de factores como el tipo de solvente y la estabilidad térmica y mecánica del API.

El tamaño y el recuento de partículas, así como la composición química, son importantes de caracterizar eficazmente para el desarrollo, la transferencia y la operación exitosos de procesos en numerosas industrias.

Los analizadores tradicionales fuera de línea de tamaño de partículas se utilizan en el laboratorio de control de calidad para medir con precisión las propiedades de las partículas; sin embargo, debe tenerse cuidado al preparar la muestra para permitir una medición uniforme. El retraso temporal y el posible cambio de las partículas entre el muestreo y el análisis hacen que el enfoque tradicional de análisis del tamaño de partículas sea difícil para la optimización y la mejora de procesos.

Los instrumentos de medición en proceso ofrecen la oportunidad de seguir cómo cambian en tiempo real el tamaño, el recuento y la composición de las partículas directamente en el proceso. Al comprender cómo se comportan las partículas desde el inicio hasta el final de un proceso, y al comparar los cambios de las partículas con los parámetros del proceso, los científicos pueden desarrollar un conocimiento profundo de los sistemas de partículas. Esto permite crear partículas adecuadas para su finalidad y monitorear los procesos para optimizarlos mediante métodos basados en evidencia y realizar la resolución de problemas durante la producción.

La medición de partículas en proceso complementa el análisis tradicional del tamaño de partículas al proporcionar información adicional sobre cómo se comportan realmente las partículas de manera natural en el proceso. Si un laboratorio de control de calidad informa una desviación de la especificación, la medición de partículas en proceso puede utilizarse para realizar un análisis de causa raíz. Del mismo modo, la medición de partículas en proceso puede predecir cuándo un proceso saldrá de especificación y puede ayudar a identificar cuándo debe tomarse una muestra de un proceso para un análisis fuera de línea y la verificación de calidad. Al combinar la medición de partículas en proceso para comprender, optimizar y resolver problemas de los procesos con el análisis tradicional del tamaño de partículas para el control de calidad, los científicos pueden desarrollar procesos de partículas con mayor calidad en menos tiempo y con un costo total menor.

En este ejemplo, la velocidad de enfriamiento al final del lote induce nucleación secundaria, lo que da lugar a la formación de muchas partículas finas mediante analizadores de tamaño de partícula. Un aumento en la velocidad de enfriamiento genera la sobresaturación más rápido, que se consume por nucleación en lugar de por crecimiento. El control cuidadoso de la velocidad de enfriamiento es fundamental para garantizar que se pueda alcanzar la especificación deseada de distribución del tamaño de cristal.

La distribución del tamaño de cristal del hielo desempeña un papel vital en el sabor y la consistencia del helado, siendo mejores los cristales de menos de 50 μm que los cristales de más de 100 μm. En el caso de los agroquímicos, es fundamental asegurarse de que las partículas sean lo suficientemente pequeñas para pulverizarse sin obstruir las boquillas, pero lo bastante grandes para no derivar hacia campos vecinos.

Si bien a menudo resulta un desafío controlar la distribución del tamaño de cristal en distintas escalas, existe la oportunidad de comprender los procesos de cristalización para ofrecer una distribución optimizada de tamaño, rendimiento y forma que garantice un proceso rentable con la mayor calidad posible.

Al superponer las condiciones del proceso sobre el análisis de partículas in situ, los científicos pueden comprender fácilmente cómo los parámetros del proceso influyen en la concentración, el tamaño, la forma y la estructura para tomar mejores decisiones, eliminar los riesgos del proceso y resolver problemas más rápido.

Parámetros del proceso como la temperatura, la agitación y la velocidad de dosificación tienen un impacto directo en la calidad del producto y del proceso de los sistemas de partículas. EasyMax, OptiMax, RC1 y RX-10 garantizan un control y registro precisos de las condiciones del proceso para una verdadera ingeniería de partículas.

• Todos los datos del proceso se registran, tanto si preprograma pasos de la receta, como rampas de temperatura o de dosificación, como si realiza ajustes durante el proceso
• La información de herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT), como ReactIR, ReactRaman, EasyViewer y/o ParticleTrack, puede superponerse a las tendencias de los parámetros del proceso para comprender rápida y fácilmente los mecanismos de las partículas
• Una ejecución precisa permite a los químicos e ingenieros llevar a cabo procesos sin supervisión con confianza

El tamaño de partícula, la forma y la concentración son información crítica en cada etapa o escala durante un proceso de cristalización y, por lo tanto, constituyen atributos críticos de calidad (CQA). Los analizadores de tamaño de partícula visualizan y cuantifican rápidamente las partículas y los mecanismos críticos de partículas para el desarrollo exitoso del proceso de cristalización.

• Las propiedades de las partículas y los mecanismos de partículas se registran para su revisión y análisis en todo momento, incluso si los científicos no pueden estar en el laboratorio.
• La interoperabilidad entre los reactores automatizados y ParticleTrack y EasyViewer permite a los científicos configurar lazos de control por retroalimentación para el enfriamiento controlado por tamaño o recuento de partículas, o para establecer tasas de dosificación de anti-solvente que minimicen poblaciones de partículas no deseadas, como un exceso de finos.
• El intuitivo "Asistente de inicio de experimento" facilita a cada científico la recopilación rápida de datos de partículas de alta calidad.

La concentración de la solución, la sobresaturación y la forma cristalina (polimorfo) suelen estar conectadas y determinan en gran medida el éxito del desarrollo del proceso de cristalización.

ReactIR y ReactRaman analizan sistemáticamente la composición de la solución y de las partículas para alcanzar siempre el resultado final deseado del proceso.

• La composición de la solución y la configuración de la celda unitaria de las partículas se analizan, registran y visualizan sistemáticamente en tiempo real.
• La combinación de herramientas PAT espectroscópicas, como ReactIR y ReactRaman, con reactores automatizados permite a los científicos convertir la sobresaturación en un parámetro de control; los procesos de cristalización se ejecutan a niveles constantes de sobresaturación para lograr distribuciones de tamaño de partícula más uniformes.
• Integrated One Click Analytics encuentra y muestra automáticamente información química y estructural relevante y fácil de entender para una toma de decisiones rápida y basada en evidencia.

Con DirectInject-LC™, ahora el HPLC puede utilizarse para una comprensión casi en tiempo real de las reacciones, los procesos y la cristalización. El muestreo e inyección rápidos totalmente automatizados de reacciones transforma el HPLC en una nueva y potente tecnología analítica de procesos (PAT) para la supervisión en línea de reacciones.

• Recopile continuamente muestras representativas en lote o en flujo, lo que permite el análisis en tiempo real de química compleja, multifásica y desafiante.

• El muestreo, la preparación y la inyección inmediata en el HPLC, sin intervención manual y de forma reproducible, eliminan el envejecimiento de la muestra y proporcionan datos en tiempo real.

• Analice los datos con la iC Software Suite lÍder mundial, diseñada específicamente para el análisis y el modelado de reacciones, para permitir un desarrollo acelerado de procesos y productos.

El control de las cristalizaciones es fundamental para lograr atributos críticos de calidad, y existe un número significativo de factores interactuantes que influyen en la cristalinidad, el tamaño de cristal, la distribución del tamaño de partícula, el polimorfismo y más. El modelado de Dynochem ayuda a desentrañar la ciencia detrás de las cristalizaciones y permite desarrollar un espacio de diseño comprensible y práctico para los procesos de cristalización.

Dynochem utiliza datos de mediciones analíticas in situ para modelar perfiles de solubilidad/sobresaturación en función de variables clave, entre ellas la temperatura, la carga de semillas y la velocidad de enfriamiento. Las variables asociadas con los métodos usados para inducir la cristalización, incluyendo la destilación y la adición de antisolvente, se modelan rápidamente para determinar, por ejemplo, el efecto de los perfiles de enfriamiento en la relación entre pureza del producto y rendimiento.

Al escalar cristalizaciones (o al reducirlas para fines de resolución de problemas), Dynochem se utiliza para comprender y optimizar variables fisicoquímicas, como la mezcla, la velocidad de agitación, la transferencia de calor y sus efectos en la cristalización. El modelado de Dynochem identifica rápidamente las condiciones de proceso adecuadas para garantizar que las cristalizaciones estén bien controladas y sean reproducibles en diferentes escalas.