Friedel-Crafts 알킬화

Friedel-Crafts 알킬화는 알킬벤젠과 같은 알킬화된 제품을 합성하는데, 할로겐화알킬 또는 알켄이 방향족 탄화수소와 나타내는 반응을 통해 합성합니다.이러한 반응에 의해 수소 원자 1개가 방향족 고리에서 사라지고 그 자리를 친전자체 1개가 대신합니다. 이리하여 합성은 친전자성 방향족 치환을 통해 발생하며, AlCl₃ 또는 FeCl₃처럼 강력한 루이스 산을 사용해 합성을 촉진할 수 있습니다. 할로겐화알킬이 보유한 치환기(즉 일차, 이차 또는 삼차 알킬 할로겐화물)의 개수에 따라, 양전하 알킬 종은 루이스 산의 단순 탄소 양이온 또는 복합 탄소 양이온으로서 방향족 고리와 상호 작용합니다.

Friedel-Crafts 알킬화의 메커니즘은 여러 단계에 걸쳐 구현됩니다. 처음에는 할로겐화알킬과 루이스 산이 서로 반응하여 탄소 양이온을 형성합니다. 이어서 탄소 양이온이 방향족 고리를 공격하여 고리의 이중 결합 중 하나를 파괴하고, 이로 인해 비방향성 중간 생성물이 만들어집니다. 이 중간 생성물은 이후 탈양성자화하며, 고리가 방향성을 되찾으면 제거된 양성자가 루이스 산 촉매를 복원시킬 산을 형성합니다.

Friedel-Crafts 반응은 C-H 활성화 관련 유기 화학 및 C-C 결합 형성에서 가장 중요한 과정입니다. 아렌 분자에 알킬기를 첨가하면 Friedel-Crafts 스타일의 알킬화를 통해 다양한 산업용 제품의 생산을 위한 기초가 형성됩니다. 이러한 화학은 벤젠처럼 흔히 사용되는 화학 원료를 다양한 중간 생성물 및 최종 생성물로 변환합니다. 산업용 Friedel-Crafts 알킬화의 기존 방식 중 하나는 벤젠과 에틸렌이 산 촉매 반응을 일으켜 에틸벤젠을 생성하는 것입니다. 에틸벤젠의 생성 규모는 매년 수백만 톤이 측정될 정도로 엄청납니다. 이어서 폴리스티렌 폴리머를 형성하는 데 스티렌 전구체 분자가 사용됩니다. 쿠멘, 크실렌, 톨루엔 모두 Friedel-Craft 타입 반응을 통해 생성될 수 있습니다. 그 예로 p-xylene은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 생산에 사용되는 테레프탈 산 및디메틸 테레프탈레이트 단위체를 형성하는 전구체 분자입니다. 또한 Friedel-Crafts 알킬화는 정밀 화학물 및 천연 제품의 개발에서 중요한 역할을 수행합니다. 

Friedel-Crafts 알킬화 및 Friedel-Crafts 아실화의 근본적인 차이점은 전자의 반응이 방향족 탄화수소를 알킬화하는 반면, 후자는 아렌을 아실화한다는 점입니다. 게다가 Friedel-Crafts 아실화는 Friedel-Crafts 알킬화 합성이 가진 몇 가지 근본적인 한계를 극복할 수 있게 해 줍니다. 해당 한계 중에는 특정 알킬벤젠 화합물만 만들어진다는 점이 있는데, 이러한 문제가 생기는 이유는 탄소 양이온의 재배치 및 분자의 과도한 알킬화 경향으로 인해 원치 않는 부산물이 생성되기 때문입니다.

Friedel-Crafts 아실화 과정에서 아실기[-C(O)R]는 AlCl₃이 존재할 때 아실륨 이온을 형성합니다. 아실륨 이온은 벤젠 고리를 공격해 복합 중간 생성물을 만들어내고, 이로 인해 고리는 방향성을 상실합니다. 이어서 AlCL₄ 이온이 고리 방향성을 복원시킬 양성자를 고리에서 제거하면서 동시에 AlCl₃ 촉매를 재생성합니다. 그로 인해 만들어지는 생성물이 바로 케톤 모이어티(moiety)가 함유된 고리입니다. 아실륨 이온의 공명 안정화로 인해 재배치는 발생하지 않으며, 이러한 비활성화가 친전자성 공격을 방지함으로써 더 이상의 고리 치환도 일어나지 않습니다.

기존 Friedel-Crafts 알킬화 반응은 아렌 분자의 이중 결합에 가해지는 탄소 양이온 공격으로 인해 촉진되는 친전자성 치환 반응입니다. 이 반응에 대한 촉매는 일반적으로 AlCl₃(응축제 역할을 함)과 같은 염화이온입니다. 알킬화에 대한 이 같은 접근법은 다양한 탄화수소 분자의 개발로 이어져 왔습니다. 더욱 확장된 Friedel-Crafts 반응은 아렌 분자의 알킬화뿐만 아니라, 이중 결합을 갖춘 지방족 탄화수소의 알킬화 또는 아실화로 생성되는 다양한 화합물까지도 포함하게 됐습니다. 즉 Friedel-Crafts 알킬화 반응은 불포화 탄화수소의 중합을 통해 수행하는 다양한 주요 폴리머의 합성이 지닌 가치를 입증했습니다.

Friedel-Crafts 유형 알킬화(및 아실화)의 다양성은 여러 Application을 뒷받침해 주는 다양한 촉매가 개발되면서 더욱 높아졌습니다. 해당 촉매에는 일반적으로 루이스 산(AlCl₃, FeCL₃) 또는 양성자성 브뢴스테드 산(HF, H₂SO₄ 등), 그리고 고체 격자 구조(산성 양이온 교환 수지 등), 무수 산화 교환 제올라이트 및 탄소 기반 물질(그래핀 등) 등이 포함됩니다.

Friedel-Crafts 알킬화에는 다양한 기질, 시약, 촉매 및 반응 조건이 사용됩니다. 이러한 반응 등급의 범위 및 다양성으로 보아, 반응의 개발, 스케일업, 안전성을 최적화하고 생성물의 품질 및 수율 목표를 충족하려면 반응 변수의 역학, 열역학 및 영향을 철저히 이해해야 합니다.

자동 화학 반응기 및 반응 열량계는 반응 에너지학을 잘 이해했는지, 변수가 반응 성능에 미치는 영향을 적절히 모델링했는지 확인하는 데 중요한 역할을 합니다. FTIR 분광기 및 Raman 분광기는 역학 및 메커니즘에 대한 정보를 제공하는 주요 반응 종을 추적하고 모니터링하는 데 유용합니다. 반응 샘플에 대한 오프라인 분석이 필요한 경우, EasySampler는 직접 취부식(In-situ) 샘플 제거를 완전히 자동화하고 재현 가능하게 만들어 줍니다.

이러한 기술들은 반응 조건과 변수가 전반적인 반응 성능과 어떤 관계가 있는지 철저히 이해하도록 돕습니다. 

E Tang, Yinjiao Zhao, Wen Li, Weilin Wang, Meng Zhang, and Xin Dai, “Catalytic Selenium-Promoted Intermolecular Friedel−Crafts Alkylation with Simple Alkenes”, Org. Lett. 2016, 18, 5, 912-915.

이 저자들은 N-페닐셀레노프탈리마이드(NPSP)를 셀레늄 공급용 물질로, 트리메틸시릴 트리플루로메탄술포네이트(TMSOTf)를 촉매로 각각 사용함으로써 새로운 불소-탄소 알킬화 방법의 개발을 보고하고 있습니다. C-C 결합을 만들어내는 합성은 그 위치 선택성과 부분 입체 선택성이 높게 나타납니다. 이 반응은 키랄 셀레늄 시약을 사용했을 때, 입체 발생 탄소 원자에 키랄 탄화수소와 아릴 모이어티(moiety)가 함유된 1,1-디아릴로 치환된 알켄을 생성합니다.

ReactIR 기술은 이 반응을 위해 제안한 메커니즘을 뒷받침하도록 사용되었습니다. 직접 취부식(In-situ) IR 실험은 부산물 프탈이미드에 지정된 밴드 1067cm-1, 그리고 시릴 에놀 에테르 중간 생성물의 O-Si에 지정된 밴드1033cm-1의 존재를 입증했습니다. 제안된 메커니즘은 TMSOTf가 NPSP를 활성화시켜 알켄으로부터 에피셀레노늄 이온 중간 생성물을 만들어낸다는 점을 시사합니다. 

Corey M. Parada, Bin Yang, C. Garrett Campbell, Robson F. Storey, “Synthesis, characterization, and photopolymerization of (meth)acrylate-functional polyisobutylene macromers produced by cleavage/alkylation of butyl rubber”, J Polym Sci. 2020; 1–16. 

연구자들은 앞서 설명한 산 촉매 분할/알킬화 방법을 사용하여, 복수의 페녹시프로필 아크릴산염(또는 메타크릴산염) 기능이 함유된 선형 폴리이소부틸렌(PIB) Macromer의 라이브러리를 합성했습니다. Macromer는 UV 경화를 통해 중합되었으며, Macromer의 속성은 3작용성 개시제를 사용하여 활발한 중합 반응으로 만들어진 PIB 트라이아크릴산염 Macromer를 광중합하여 생성된 유사 폴리머와 비교하였습니다. 저자들은 ReactIR을 사용하여 아크릴산염 피크(1615–1638cm⁻¹)의 손실을 추적함으로써, PIB 아크릴산염(또는 메타크릴산염)의 경화 속도에 대해 광중합개시제 농도가 미치는 영향을 조사했습니다. 이들은 ReactIR 측정을 사용하여 활발한 PIB 트라이아크릴산염 제어의 경화 역학, 그리고 분할/알킬화 공정을 통해 조제된 다양한 다기능 Macromer를 서로 구분했습니다.

Nayak, Y.N., Nayak, S., Nadaf, Y.F. Shetty, N.S., Gaonkar, S.L., “Zeolite Catalyzed Friedel-Crafts Reactions: A Review”, Letters in Organic Chemistry, 2020, Vol. 17, 7, 491-506.

Maji, B., “Stereoselective Haliranium, Thiiranium and Seleniranium Ion-Triggered Friedel-Crafts-Type Alkylations to Polyene Cyclizations”, Advanced Synthesis & Catalysis, 2019, 361, 15, 3543-3489.

Remya, V.R., Kurian, M. “Synthesis and Catalytic Applications of Metal–organic Frameworks: A Review on Recent Literature”, Int Nano Lett, 2019, 9, 17–29.

Heravi, M.M, Zadsirjan, V., Heydari, M., Masoumi, B., "Organocatalyzed Asymmetric Friedel‐Crafts Reactions: An Update", The Chemical Record, 2019, 19, 11, 2236-2340.

Rueping, M., Nachtsheim, B. “A Review of New Developments in the Friedel–Crafts Alkylation – From Green Chemistry to Asymmetric Catalysis”, Beilstein J. Org. Chem., 2010, 6, No. 6.