過飽和および結晶化

過飽和とは、温度や圧力などの系の条件において、溶液が平衡溶解度で許される以上の溶質を含む非平衡の物理状態を指します。過飽和はまた、溶質濃度が特定の条件下での溶解度を超えるレベルを表すためにも用いられ、次のように表されます。
ΔC（過飽和）= C（実際の濃度）– C*（溶解度）。 

結晶化は、プロセスパラメータの選択により独特に影響を受ける一連の相互依存するメカニズムを通じて進行します：核生成、成長、油分離、凝集、破砕、シーディング、多形転移。

これらのメカニズムはしばしば同時に発生し、効果的な 結晶化 設計を難しくします。メカニズムの理解がなければ、科学者は試行錯誤に頼ってプロセスパラメータを調整し、収率、純度、結晶サイズを最適化します。結晶化中にどのメカニズムが起こるかを理解することで、科学者は望ましい特性を持つ結晶製品を実現するための戦略を展開できます。

「サンプル間に隠れた7つの結晶化メカニズム」ガイドを読んで、メカニズムが結晶化プロセスの結果にどのように影響するかを学びましょう。

過飽和は、結晶の核生成と成長の両方の駆動力であるため重要です。過飽和の制御は、特に最終的な結晶サイズ分布や相を含む望ましい製品特性を達成するための鍵となります。一般的に、低い過飽和では結晶は核生成よりも速く成長し、より大きな結晶サイズになります。高い過飽和では、結晶の核生成が成長を支配し、最終的に小さな結晶が形成されます。

過飽和を生成する一般的な方法は、物質を高温の溶媒に溶解させ、その後溶液を冷却することです。温度が下がると、系は準安定な過飽和状態に入り、冷却が続くと準安定限界に達します。この時点で核生成プロセスが起こり、過飽和は減少または終了し、液相中の溶質濃度は最終的に溶解度曲線上の平衡に達します。

核生成は新しい結晶核の誕生であり、溶液から自発的に起こる一次核生成か、既存の結晶の存在下で起こる二次核生成のいずれかです。結晶成長は、溶液から溶質が沈着することで結晶のサイズ（より正確には「特徴的な長さ」）が増加することを指します。過飽和、核生成、および成長の関係は、Nyvltによって最初に示されたよく知られた（やや単純化された）一連の方程式によって定義されます。

有機結晶化システムにおいて、成長次数（g）の値は通常1から2の間であり、核生成次数（b）の値は通常5から10の間です。理論的な有機結晶化プロセスのためにこれらの方程式をプロットすると、過飽和の重要性が明らかになります。低い過飽和では、結晶は核生成よりも速く成長し、より大きな結晶サイズ分布をもたらします。しかし、高い過飽和では、結晶の核生成が成長を支配し、最終的により小さな結晶が形成されます。右の図は、過飽和と核生成、成長、結晶サイズの関係を示しており、望ましいサイズと分布の結晶を作るために過飽和の制御が非常に重要であることを明確に示しています。

現代の技術、例えばFTIR分光法と減衰全反射（ATR）により、溶解度のトレースが迅速かつ容易に作成され、結晶化実験全体で過飽和のレベルを継続的に監視できます。冷却速度が速いと、より低温で核生成が起こり、プロセス全体で最高の過飽和レベルになります。非常にゆっくりとした冷却では、より高い核生成温度と低い過飽和レベルが維持されます。1時間の立方体冷却（最初は遅く、最後は速い）は、プロセス全体で中程度の過飽和レベルを持ちます。より高い過飽和は最小の結晶をもたらします—核生成が成長より優先されるためです。

METTLER TOLEDOは、結晶化の研究開発（R&D）および製品製造を支援する一連のプロセス分析技術を提供しています。これらの技術は単独で使用することも、自動化された化学反応器と組み合わせて統合された結晶化ワークステーションを形成することもできます。技術には以下が含まれます：

• ReactIR – インライン、インシチュFTIRは、溶解度および過飽和研究のために溶液相の濃度をリアルタイムで測定し、溶質-溶媒結晶化研究における多形の動力学および熱力学を調査します。
  
• ラマン分光計 - インラインReactRamanは、溶媒またはスラリー中での粒子および結晶形成を時間の関数としてインシチュで追跡し、準安定多形が熱力学的に安定な形態に変換される際の結晶形態の変化を監視します。
• ParticleTrack—集束ビーム反射測定（FBRM）は、プロセス中の粒子を測定する業界標準技術です。サンプリングやサンプル準備を必要とせず、リアルタイムで粒子サイズと数に敏感な非常に正確なコード長分布（CLD）を報告します。
• EasyViewer with iC Vision– インライン粒子サイズアナライザーは、結晶、沈殿物、および粒子のリアルタイム画像を提供します。iC Visionは、直感的な分析機能を備えた粒子画像解析を提供し、カスタマイズ可能なアルゴリズムで粒子のサイズと形状を定量化します。

Yun Cao、Shichao Du、Xiao Ke、Shijie Xu、Yangshan Lan、Teng Zhang、Weiwei Tang、Jingkang Wang、Junbo Gong、「反応性結晶化におけるボルチオキセチンヒドロブロミドの多形挙動に対する熱力学と動力学の相互作用」Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

反応性結晶化は、化学反応によって形成される結晶化合物の過飽和度が高くなることに関連しています。本研究では、著者らは反応性結晶化によって調製されたボルチオキセチンヒドロブロミドの多形に対する溶媒と過飽和度の影響を調査しました。実験は、定義された初期過飽和度を持つ4種類の異なる溶媒で行われ、2つの多形の形成と変換における熱力学と動力学の役割が調査されました。この反応性結晶化のメカニズムをよりよく理解するために、in-situ IR（ReactIR）が適用されました。

多形Bは安定形として同定され、4つの溶媒すべてで高い過飽和度で準安定多形Aが優先されました。また、多形Aは水素結合受容能の低い溶媒で形成されることが判明しました。ReactIRの測定により、多形に対する反応動力学の影響は問題ではないことが示されました。ReactIR測定と粉末X線回折研究は、反応性結晶化と多形変換の追跡にも使用されました。研究者らは、多形Bの核生成と成長が制御段階であることを報告し、変換速度はボルチオキセチンヒドロブロミドの溶解度と初期過飽和度の増加に伴い大幅に増加することを示しました。

Dan Du、Guo-Bin Ren、Ming-Hui Qi、Zhong Li、Xiao-Yong Xu、「複数の混合溶媒系におけるFamoxadoneの多形変換：フォームIIからフォームIへの溶媒媒介多形変換」Crystals, 2019, 9, 161.

著者らは医薬品Famoxadoneの多形を調査し、6つの多形の存在を示しました。in-situ PAT技術を用いて、準安定フォームIIから安定フォームIへの溶媒媒介多形変換（SMPT）を調査しました。ParticleTrack FBRM測定によりコード長の変化を測定し、ReactIRのin-situプローブで溶液濃度を時間の関数として監視しました。SMPTプロセスは、分析プローブを備えたEasyMax自動化ラボリアクターシステムで実施されました。

彼らはFamoxadoneの多形変換プロセスが、準安定形の溶解、続いて安定形の核生成と成長の3段階から成ると述べています。この変換は、2つの多形の溶解度の違いと結晶化中の安定形Iの結果的な過飽和度によって引き起こされます。プロセスは非常に迅速であり、5分後には懸濁していたフォームIIが消失し、フォームIの成長に伴うコード長が増加しました。溶液濃度と過飽和度は急速に減少し、これはフォームIの成長に関連していました。PATおよびXRD測定の結果は、Famoxadoneの6つの多形の中でフォームIが熱力学的に安定な形態であり、フォームIの成長プロセスが溶媒媒介多形変換における速度決定段階であることを示しました。

Teng Zhang、Yumin Liu、Shichao Du、Songgu Wu、Dandan Han、Shiyuan Liu、Junbo Gong、「反応性結晶化における溶媒と過飽和度の影響を調査したクロピドグレル硫酸塩の多形制御」Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

著者らは、準安定多形の医薬品はしばしば生物学的利用能が向上し、より安定な多形への変換の可能性により製造および維持が困難であると述べています。彼らの研究はクロピドグレル硫酸塩（CHS）の反応性結晶化に焦点を当て、溶媒と過飽和度レベルに関して化合物の2つの形態を調査しました。溶媒-溶質相互作用とそれに伴う多形の関係を明らかにするために、in-situ ATR-IR（ReactIR）を用いて結晶化中の溶質濃度を継続的に監視し、過飽和度を制御し、FBRM（ParticleTrack）で粒子数を監視しました。多形は9種類の異なる溶媒で異なる過飽和度にて調査され、反応は自動化ラボリアクター（EasyMax）で行われました。

2-プロパノールおよび2-ブタノール中のCHSの過飽和度と多形形成のデータが示され、それぞれフォームIIとフォームIを生成し、ATR-FTIRとFBRMでCHS反応性結晶化の動力学とリアルタイム濃度を監視しました。クロピドグレルと硫酸の量を変えることで異なる過飽和度レベルが得られました。この研究から、核生成誘導期間が動力学的決定段階であり、過飽和度がCHS反応性結晶化の多形形成の主要な駆動因子であると結論付けました。実験で使用された条件と溶媒では、熱力学的に安定な多形はs < 18で得られ、準安定形はより高い過飽和度レベル（s > 21）で形成されることが分かりました。