結晶粒子群製造におけるオイルアウトとは、過飽和によって、最初に溶解していた化合物が固体の結晶相（懸濁液）（図1c）ではなく第2の液相（エマルション）（図1a）を形成し、溶液から分離するプロセスです。ほとんどの場合、オイルアウトは、結晶格子への溶質分子の取り込みが速度論的に妨げられたり遅れたりする場合、または系で非常に高い過飽和が発生する場合に発生します。
生成物が多く含まれるオイルアウト液滴内の溶質分子はランダムに配置され、堅固な結晶格子内よりも大幅に高い移動性を示すことがあります。多くの場合、このためにオイルアウト液滴は不要な不純物の適切な溶媒となります。通常、オイルアウト液滴は不安定で、徐々に非晶質材料（図1b）に変化したり、自発的に固化して結晶性固体になったりすることがあります。
多くの場合、オイルアウトは簡単には検出できず、見落とされることがあります。これが、晶析の開発/製造時にプロセスの問題が数多く発生する原因です。
オイルアウトによってプロセスに関するいくつかの問題が発生します。多くの場合、最終生成物は、相図の出発点とこの予期できない粒子メカニズムの発生に左右されます。
結晶粒子群製造におけるオイルアウトを特定するには、望ましくないオイルアウト粒子メカニズムを確実に検出する機能が必要です。核形成と同様に、オイルアウトによって晶析装置内で濁りが発生し、従来の方法（人の目や濁度センサ）では事象を見逃すことや別の事象と間違えることがあります。また、これらが同時に発生した場合には区別が困難です。オイルアウトの発生時にエマルションをサンプリングすることは困難です。これは、多くの場合、オイルが存在するのは、固化する前のわずかな時間だけだからです。サンプリング中のプロセス条件の変化によって融合、結晶の核形成、液滴の溶解または固化が発生することがあります。このため、どのようなオフライン測定の結果にも高いレベルの疑念や不確かさが残ります。
この例では、EasyViewer（iC Visionと液滴画像分析）と化学反応（非常に正確な温度制御）とを組み合わせて望ましくないオイルアウト事象を確実に検出し、特定する方法を示します（図3a）。濁度の最初の上昇は液滴カウントの急上昇と一致していますが、核形成による発熱は見られません。傾きと画像、また核形成の発熱がないことから、これがオイルアウト粒子メカニズムであることを確認できます。
次のステップでは、液滴カウントの傾きが下がり（図3b）、濁度の傾きにさらなる上昇が見られ、核形成の発熱によって温度プロファイルにヒートポンプが発生しています。傾き、画像、核形成の発熱が、晶析が発生したことの証拠です（図3c）。
ダイナミック粒子画像解析装置により、オイルアウトと核形成をリアルタイムで確実に区別できることが実証されています。以下の制御/最適化戦略によってオイルアウトのリスクを低減し、この望ましくない粒子メカニズムを完全に排除することができます。
図3では、種晶を使用しない晶析プロセス操作を比較的ゆっくりと冷却しています。濁度信号が上昇し、EasyViewerが（核形成ではなく）オイルアウトによって濁度が生じたことを特定します。その短時間後に液滴の固化によって発熱が生じています。
図4に示すアプリケーションでは、最初に、直前のオイルアウトの発生温度よりも高い温度まで同じプロセスを冷却し（低い過飽和）、種晶を追加し、次に非常にゆっくりと冷却します。液滴カウントの傾きは低いままで、オイルアウト液滴の形成は示していません。
種晶添加と低い冷却速度によって望ましくないオイルアウトプロセスの防止に成功し、仕様を満たす最終生成物が得られました。
混和性の差（または安定した液液相分離（LLPS））は、複数の成分の混合物が複数の液相に分かれ、通常はエマルション系となる相図内の領域です。
通常、オイルアウトは反応速度に関連する現象です（冷却速度、過飽和、核形成速度、攪拌、不純物レベルに依存）。多くの場合、EasyViewerなどを使用した信頼性の高いオイルアウト検出、有効な種晶添加戦略、低速での過飽和の生成が、オイルアウトを回避するために適した対策です。
混和性の差による液液相分離（LLPS）は熱力学的現象であり（系の温度、濃度、混和性に依存）、相分離は攪拌、不純物、核形成速度、過飽和の生成速度にかかわらず発生します。
通常は、オイルアウトプロセスへの種晶の添加がオイルアウトを防ぐための適切な手段となります。ただし、混和性の差によって生じたエマルションに種晶を添加すると、種晶が溶解し、晶析プロセスが開始されません。
左側の例から、ほとんどの場合、混和性の差を回避する唯一のオプションは、溶質の濃度を変化させるか、異なる温度プロファイルで系を処理することであるとわかります。固体の濃度が25%の場合、温度の軌跡はエマルションが形成される混和性の差に重なるため（図5c）、後に固化し（図5d）、結晶の成長のために残る溶液濃度はほとんどありません。固体濃度が5%の場合、温度の軌跡は混和性の差と重なりません（図5a）。結晶は0℃よりもわずかに低い温度で核を形成し、大きい粒度まで成長します。
メトラー・トレドが提供する一連のツールにより構築できる晶析ワークステーションによって、一元化されたソフトウェアで1回の実験から最大の科学的情報を取得することができます。プロセス分析技術（PAT）は次のような分析情報を提供します。
EasyViewerは、晶析操作中に存在する結晶、粒子、液滴の画像を高解像度でとらえるプローブベースのダイナミック粒子画像解析ツールです。
卓越した情報収集能力と抜群の使いやすさを組み合わせ、意思決定とプロセス開発を効率化する革新的なツールです。
このウェビナーでは、Eli Lilly社を代表する研究者が晶析操作における液液相分離での経験と、二次核形成、ろ過性能の低下、低い結晶純度、不十分な収率など、望ましくない結果について説明します。さらに、これらの課題を解決し、再結晶におけるオイルアウト効果から潜在的な利益を得るためにオイルアウト現象を体系的に研究した方法を紹介します。2つのケーススタディで以下の問題の解決方法を説明します。
Bristol-Myers Squibb社によるこのプレゼンテーションでは、高い溶質濃度での操作が、バッチ処理中の混和性溶媒系で準安定液液相分離（LLPS）につながる可能性があることを説明しています。この現象の潜在的な副作用として、制御されない核形成と成長、不純物の不十分な除去、生成物中への溶媒の混入、固体の形態学的な一貫性のなさなどについて説明します。
ポピュレーションバランスモデリング（PBM）、プロセス分析技術（PAT）、連続晶析プロセスの開発を組み合わせたアプローチによりオイルアウトの課題解決に成功し、これがプロセスエンジニアによる堅牢な晶析プロセス設計の作成に役立ちました。
