结晶开发指南
考虑调整工艺
混合条件的影响
更改结晶工艺规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。 这通常导致接近冷却结晶的容器壁位置过饱和度较高，或者位于反溶剂结晶（也指反应结晶）的反溶剂的添加位置过饱和度较高。
对不同工艺规模上的混合进行比较
这些高过饱和度区域将引起非常高的成核速率和生长速率，意味着在放大过程中较终晶体尺寸分布会与在一个混合得更好的实验室环境中得到的晶体尺寸分布存在巨大差异。 在右图中，对于相同的结晶过程而言，使用ParticleTrack检测到从 500 mL 反应器更换到 2 L 反应器时发生了预料之外的成核现象。同时，在整个批次中生成的小颗粒的数量也明显更多。
结晶重复性
各种成核动力学
这里显示局部过饱和度的累积对结晶的影响，显示在反溶剂结晶体系中未添加晶种时的成核点重复性。 在此过程（右侧）中，当反溶剂添加到液体表面以上且接近反应器壁的位置时，尤其是在采用较高添加速率时，成核点非常不一致，将同一实验条件重复三次，显示较大的误差区间 (D. O’Grady, M. Barrett, E. Casey, and B. Glennon。（2007）“混合对苯甲酸的反溶剂结晶中的介稳区宽度和成核动力学的影响”。 “化学工程研究与设计”，85，945 – 952）。 此外，当反溶剂添加到结晶器表面以上且位于其壁上时，成核会持续在较低反溶剂浓度下更快速地发生。 导致这两个相关结果的原因在于，当反溶剂添加到接近壁的位置时，结晶器中的混合条件使反溶剂难以轻松混合均匀，过饱和度会在进料位置积聚。
反溶剂混合
对于结晶动力学的作用
一致性方面存在此显著差异的原因与反溶剂混入体系中的方式有关。 该视频（左侧）显示上述两个添加位置（中间和壁）计算流体动力学 (CFD) 跟踪实验。 当反溶剂添加到表面以上且接近壁上时，滴加液体混入本体溶液中会十分困难。 当反溶剂添加至接近叶轮时，会立即发生反溶剂融合。 对于此结晶系统，反溶剂混合的差异性以及容器中过饱和度的相关差异会引起结晶过程的成核与一致性之间产生巨大差异。
混合对晶体破碎的影响
剪切速率
除了传质效应，结晶器中的剪切速率会对晶体产生物理影响。 晶体破碎跟系统中的颗粒浓度和剪切速率相关。 随着规模和混合条件发生变化，颗粒浓度和剪切速率梯度可能会变得很重要，意味着伴随结晶工艺的放大，晶体或多或少会出现一些破碎情况。 在本示例（右）中，已显示使用 FBRM 技术（ParticleTrack 仪器）获得的三种不同的搅拌强度下持续结晶过程的弦长分布数据（E. Kougoulos, A.G. Jones 和 M.W.） 使用改进的连续冷却混合悬浮混合产品排除结晶器 (MSMPR) 估算有机精细化工的结晶动力学，《晶体生长期刊》，第 273 卷，第 3 至 4 期，2005 年 1 月 3 日，第 520 至 528 页。 随着搅拌和关联的剪切速率增加，弦长分布图会向左侧移动，同时细小的晶体数量会增加，表示出现了晶体破碎。 这种结果十分常见。 但是随着体积发生改变，这种行为极其难以预测，因为搅拌强度并非可放大参数。
用于工艺优化的颗粒粒径分析
本文讨论常用的颗粒粒度分析方法以及如何使用这些方法生产高质量颗粒。 示例包括利用离线颗粒粒度分析仪和在线颗粒表征工具优化结晶工艺。
监测、优化及控制技术
结晶单元操为控制和优化晶体尺寸和形状分布提供了独特的机会：
- 缩短过滤和干燥时间
- 避免了仓储、运输与保质期问题
- 以较低的成本确保一致和可重复的过程
应用
通过温度控制优化晶体粒度与形状
过饱和度控制可优化晶体大小和形状
结晶动力学由两个主要过程来表征，即成核动力学和生长动力学，这两个过程发生在溶液结晶过程中。成核动力学描述稳定晶核形成的速率。生长动力学定义稳定晶核生长为宏观晶体的速率。先进技术提供温度控制，以调节过饱和度以及晶体的大小和形状。
溶剂加入如何控制晶体大小和数量
在反溶剂结晶过程中，溶剂加入速率、加入位置和混合会影响容器或管道中的局部过饱和度。科学家和工程师通过调整反溶剂加入方案以及过饱和度水平来改变晶体大小和数量。
产生过饱和并确定最终晶体产品
设计良好的批量结晶工艺能够成功放大到生产规模——获得所需的晶体粒径分布、收率、晶型和纯度。批量结晶的优化要求对结晶器温度（或溶剂组成）保持充分控制。
结晶的基本组成
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。通过绘制温度与溶解度的关系图，科学家可以建立开发所需结晶工艺所必需的框架。一旦选择了合适的溶剂，溶解度曲线就成为开发有效结晶工艺的关键工具。
扩大搅拌、加料和结晶
更改结晶器规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
通过在线颗粒尺寸、形状和计数测量提升结晶效果
在线探头技术用于在全浓度条件下跟踪粒径和形状变化，无需稀释或萃取。通过实时跟踪颗粒和晶体变化的速率和程度，可以优化结晶性能的正确工艺参数。
Optimization of Crystal Properties and Process Performance
Recrystallization is a technique used to purify solid compounds by dissolving them in a hot solvent and allowing the solution to cool. During this process, the compound forms pure crystals as the solvent cools, while impurities are excluded. The crystals are then collected, washed, and dried, resulting in a purified solid product. Recrystallization is an essential method for achieving high levels of purity in solid compounds.
Recrystallization is a technique used to purify solid compounds by dissolving them in a hot solvent and allowing the solution to cool. During this process, the compound forms pure crystals as the solvent cools, while impurities are excluded. The crystals are then collected, washed, and dried, resulting in a purified solid product. Recrystallization is an essential method for achieving high levels of purity in solid compounds.
文档
关于温度控制结晶工艺的出版物
白皮书
用于理解结晶过程的关键动态原理现在可由原位显微镜观察到。白皮书介绍了业内知名的化学公司是如何受益于这一替代了传统的离线显微镜的原位显微镜。
结晶质量会明显影响较终产品的质量。 我们的新白皮书介绍结晶的基本原理，并提供关于高质量结晶工艺设计的指南。
该白皮书探讨在过程开发和生产过程中优化晶体尺寸分布的策略。
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提供工艺的了解能够实时改进生产规模结晶过程的产量、生产能力和盈利情况 -通过提高过滤/干燥性能消除下游瓶颈问题 -促进对关键操作参数的表征提高生产率 -能够设计更加稳定的过程，确保批次的重现性和一致性以满足晶体规格的要求 -实时识别未预期的事件帮助确保产品的质量
这个白皮书演示了化学家的方法用于优化关键结晶参数的方法如: 温度曲线加料速率 投入晶种以提高纯度、过滤速率以及批次重复性
本白皮书探讨了粒度分析问题，并将传统的线下方法与最新的在线技术进行了对比。在线方法允许实时进行过程调整和优化。
网上技术交流讲座
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引文
Crystallization and precipitation citation list and publications
