析出油相

结晶中的出油现象是指过饱和导致最初溶解的化合物通过形成第二液相（乳状液）（图1a）而非固态晶体相（悬浮液）（图1c）从溶液中分离的过程。出油现象多发生在溶质分子整合进晶格受到动力学阻碍、延迟或系统经历非常高的过饱和度时。

产品丰富的出油液滴中的溶质分子可以随机排列，且其流动性远高于刚性晶格中。通常，这使得出油液滴成为不需要杂质的良好溶剂。出油液滴通常不稳定，随着时间推移可能转变为无定形物质（图1b），或自发固化为晶体固体。

出油现象往往不易被检测到，容易被忽视，导致在结晶开发和生产过程中出现诸多挑战。

出油现象伴随着多种工艺挑战。在许多情况下，最终产品取决于相图中的起始点以及这一不可预测的颗粒机制的发展过程。

• 出油现象难以控制，因为某些体系最初形成小液滴，随后可能合并（图2a），而另一些体系最初形成大液滴，随后可能分散（图2b）。无论哪种情况，出油液滴的尺寸分布高度依赖于结晶器中的混合性能和流体动力学。这些情况可能导致放大失败，当容器几何形状和混合性能变化时，最终产品可能不符合规格。
• 出油液滴向固体颗粒的转变通常是自发的，可能绕过在成核和缓慢颗粒生长过程中期望的杂质排斥过程。自发固化和团聚倾向（图2c）可能导致最终晶体产品中杂质含量过高。
• 经历出油颗粒机制可能导致最终产品粘稠、无定形、凝胶状或胶状，难以分离或加工。常见挑战包括产率损失、下游工艺性能缓慢或批次返工。

EasyViewer 是一种基于探针的成像工具，可捕捉过程中的晶体、颗粒和液滴的高分辨率图像。

卓越的信息收集能力结合出色的易用性，使 EasyViewer 成为科学家喜爱使用的强大工具，加快决策速度并加快工艺开发进程。

识别结晶过程中的油析需要能够稳健地检测不希望出现的油析颗粒机制。与成核类似，油析会导致结晶器浑浊，传统方法（人眼或浊度传感器）要么错过该事件，要么将两者混淆，或者在两者同时发生时难以区分。油析过程中采样乳液具有挑战性，因为油通常只存在很短时间，随后固化。采样过程中的工艺条件变化可能导致聚结、晶体成核、液滴溶解或固化，给任何离线测量结果带来高度的不确定性和疑虑。

此示例展示了如何结合EasyViewer（iC Vision 及液滴图像分析）和化学反应器（高精度温控）稳健地检测并识别不希望出现的油析事件（图像3a）。浊度的初始增加伴随着液滴数量的急剧上升，但未显示成核放热。趋势、图像及无成核放热确认了油析颗粒机制。

下一步中，液滴数量趋势下降（图像3b），浊度趋势进一步上升，成核放热导致温度曲线出现热峰。趋势、图像及成核放热是结晶发生的证据（图像3c）。

原位视频显微镜已被证明能够实时可靠地区分油析和成核。以下控制和优化策略可降低油析风险或完全消除这一不希望出现的颗粒机制：

• 利用溶解度和亚稳区宽度（MSZW）数据，避免在高过饱和度下操作
• 通过降低冷却速率或反溶剂投加速率，缓慢产生过饱和度
• 严格控制过饱和度的产生（非常精确的温度和投加控制）
• 通过使用纯净原料降低杂质水平
• 通过在亚稳区中途添加种子晶体，应用有效的播种策略
• 进行混合研究并充分混合，避免局部高过饱和度

图3中，未播种的结晶过程较快冷却。浊度信号增加，EasyViewer 识别出浊度是由油析产生（而非成核），稍后液滴固化产生放热。

图4所示应用中，同一过程最初冷却至比之前油析发生时更高的温度（较低过饱和度），添加种子晶体，随后缓慢冷却。液滴数量趋势保持较低，未显示油析液滴形成。

播种和缓慢冷却成功防止了不希望出现的油析过程，最终获得符合规格的产品。

混溶间隙（或稳定的液-液相分离（LLPS））是相图中的一个区域，其中两种或多种组分的混合物分离成两个或多个液相，通常导致乳液体系。

析油通常是一种动力学现象（取决于冷却速率、过饱和度、成核动力学、搅拌和杂质水平）。可靠的析油检测，例如使用EasyViewer，有效的接种策略，以及缓慢产生过饱和度，通常是避免析油的成功措施。

由于混溶间隙引起的LLPS是一种热力学现象（取决于系统温度、浓度和混溶能力），相分离将独立于搅拌、杂质、成核动力学或过饱和度产生速率而发生。

向析油过程中添加种子通常是防止析油的良好措施。然而，向由混溶间隙引起的乳液中添加种子将导致种子溶解，且不会启动结晶过程。

左侧的示例表明，在大多数情况下，绕过混溶间隙的唯一选项是改变溶质浓度，或在不同的温度曲线下操作系统。在25%固体浓度下，温度轨迹进入混溶间隙，形成乳液（图5c），随后固化（图5d），几乎没有溶液浓度用于晶体生长。在5%固体浓度下，温度轨迹未进入混溶间隙（图5a）。晶体在0°C以下成核并长大到较大粒径。

METTLER TOLEDO 提供一套工具，创建结晶工作站，使科学家能够从单次实验中通过集中软件套件获得最大科学信息。过程分析技术（PAT）提供以下信息：

• 自动反应器：EasyMax, OptiMax，RC1反应量热仪和RX-10提供全天候精确控制和过程参数记录，包括结晶焓的捕获，使科学家能够自信地识别关键过程参数（CPP）
  
• EasyViewer：基于探头的成像工具，配合图像分析，捕捉高分辨率图像并计算晶体、颗粒和液滴的尺寸分布，反映其在过程中的自然状态
  
• ParticleTrack：通过颗粒尺寸和计数进行统计学上高度稳健的颗粒机制指纹识别，加速从实验室到完全ATEX速率工厂规模的成功放大
  
• ReactRaman：原位拉曼光谱提供分子和结构信息，帮助科学家理解复杂的多晶型格局及如何选择工艺参数以始终获得所需晶型
  
• ReactIR：实时傅里叶变换红外光谱（FTIR）提供浓度和过饱和度水平、亚稳区宽度、去过饱和动力学和结晶终点的关键信息，使结晶过程能够每次重复运行至期望的目标终点
  
• iC 软件：实现所有PAT工具之间的互操作性，使所有探头和反应器无缝通信，所有分析信息（尺寸、形态、过饱和度等）成为过程控制参数

在本次网络研讨会中，Eli Lilly 的一位领先科学家解释了他们在液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation）方面的经验以及由此产生的不良后果，例如二次成核、过滤性能差、晶体纯度低和产率不理想。此外，介绍了一种系统研究油析现象的方法，以克服这些挑战，并可能从油析效应中受益。两个案例研究描述了解决方案：

• 球形固化和表面积减少，导致二次成核和过滤不良
• 油析后强烈的团聚，导致杂质谱差和产率降低

这场由 Bristol-Myers Squibb 主讲的演讲解释了在高溶质浓度下工作如何可能导致在混溶溶剂体系中批量操作时出现亚稳态液-液相分离（LLPS）。演讲描述了这一现象的潜在副作用，如失控的成核和生长、杂质排斥不足、产品中溶剂夹带以及固体形态不一致。

通过结合使用群体平衡建模（Population Balance Modelling，PBM）、过程分析技术（Process Analytical Technology，PAT）以及开发连续结晶工艺，成功克服了油析带来的挑战，帮助工艺工程师创建了稳健的结晶流程。