结晶开发指南
控制加入速率
使用原位过饱和度曲线分析
过饱和度是通过降低产物在溶液中的溶解度来产生的，通常通过冷却或加入反溶剂实现。溶液的冷却速度或反溶剂的加入速度会直接影响过饱和度的水平。
在本示例中，先配制乙醇-水混合溶剂中苯甲酸的未饱和溶液，并在固定温度 25 °C 下，分别以 0.1 g/s 和 0.2 g/s 的固定速率加入水。使用原位 FTIR 光谱实时测量液相浓度。右图展示了乙醇-水混合溶剂中苯甲酸的溶解度曲线以及各实验的去过饱和度曲线。 去过饱和度曲线显示，溶液起始于未饱和区域。 随着水的加入，体系越过溶解度曲线进入过饱和区域。晶核形成后，液相浓度下降，并保持接近溶解度曲线。 在反溶剂加入结束时，液相浓度降至溶解度曲线。当反溶剂以更快速度加入时，由于晶体生长和成核无法足够快地消除积累的过饱和度，整个过程中过饱和度水平更高。
优化工艺参数
用于控制过饱和度和粒径
在本实验中，改变工艺参数和过饱和度会同时影响晶体大小和形状。每次实验结束时使用PVM 技术（ParticleView）采集的图像（见右侧）说明了这一点。缓慢加料速率可得到较大、形状规整的细长片晶，而快速加料速率则会产生细小针状晶体，且这些晶体很容易团聚。该结果表明，在结晶体系中改变过饱和度，可以改变晶体大小、形状以及团聚程度。 这也说明了理解并控制当前过饱和度水平的重要性。
这个简单的例子说明了一个关键原则：
- 要获得大晶体，应缓慢产生过饱和度
- 要获得小晶体，应快速产生过饱和度
过饱和度相关挑战
纯度和放大过程中的挑战
通过控制反溶剂加入速率来控制晶体大小，这一做法已有充分认识，并建立在扎实的科学原理之上。然而，有效且基于证据的结晶工艺开发与改进则更为复杂。例如，以较快速度产生过饱和度，可能会以瞬态油相（a）或不希望出现的多晶型（b）的形式产生杂质。同样，为了获得大晶体，也不能总是牺牲循环时间，这意味着无法采用极慢的冷却或反溶剂加入速率。
利用过饱和度控制优化结晶
本文介绍了一种方法，可在无需 calibration 的情况下使用原位 ATR-FTIR 光谱，以生成并控制定性的过饱和度轨迹。
用于监测、优化和控制的技术
结晶单元操作提供了独特的机会，可针对并控制优化后的晶体粒径和形状分布，以：
- 缩短过滤和干燥时间
- 避免储存、运输和保质期问题
- 以更低成本确保过程一致且可重复
应用
反溶剂加入对过饱和度的应用
过饱和度控制可优化晶体大小和形状
结晶动力学由两个主要过程来表征，即成核动力学和生长动力学，这两个过程发生在溶液结晶过程中。成核动力学描述稳定晶核形成的速率。生长动力学定义稳定晶核生长为宏观晶体的速率。先进技术提供温度控制，以调节过饱和度以及晶体的大小和形状。
溶剂加入如何控制晶体大小和数量
在反溶剂结晶过程中，溶剂加入速率、加入位置和混合会影响容器或管道中的局部过饱和度。科学家和工程师通过调整反溶剂加入方案以及过饱和度水平来改变晶体大小和数量。
产生过饱和并确定最终晶体产品
设计良好的批量结晶工艺能够成功放大到生产规模——获得所需的晶体粒径分布、收率、晶型和纯度。批量结晶的优化要求对结晶器温度（或溶剂组成）保持充分控制。
结晶的基本组成
溶解度曲线通常用于说明溶解度、温度和溶剂类型之间的关系。通过绘制温度与溶解度的关系图，科学家可以建立开发所需结晶工艺所必需的框架。一旦选择了合适的溶剂，溶解度曲线就成为开发有效结晶工艺的关键工具。
扩大搅拌、加料和结晶
更改结晶器规模或混合条件会直接影响结晶过程的动力学和较终晶体尺寸。 传热和传质效应分别是冷却系统和反溶剂系统的重要考量因素，其中温度梯度或浓度梯度会形成实际过度饱和的不均匀性。
设计和优化晶种加入方案，以提高批次一致性
晶种加入是优化结晶行为的较重要工序之一。 在设计晶种加入策略时，必须考虑重要参数，如：晶种粒径、晶种加入量（质量）与晶种添加温度。 通常根据过程动力学以及所需较终颗粒物性对这些参数进行优化，这些参数在扩大生产与技术转移时必须保持一致。
通过在线颗粒尺寸、形状和计数测量提升结晶效果
在线探头技术用于在全浓度条件下跟踪粒径和形状变化，无需稀释或萃取。通过实时跟踪颗粒和晶体变化的速率和程度，可以优化结晶性能的正确工艺参数。
Optimization of Crystal Properties and Process Performance
Recrystallization is a technique used to purify solid compounds by dissolving them in a hot solvent and allowing the solution to cool. During this process, the compound forms pure crystals as the solvent cools, while impurities are excluded. The crystals are then collected, washed, and dried, resulting in a purified solid product. Recrystallization is an essential method for achieving high levels of purity in solid compounds.
Recrystallization is a technique used to purify solid compounds by dissolving them in a hot solvent and allowing the solution to cool. During this process, the compound forms pure crystals as the solvent cools, while impurities are excluded. The crystals are then collected, washed, and dried, resulting in a purified solid product. Recrystallization is an essential method for achieving high levels of purity in solid compounds.
文档
关于反溶剂加入对过饱和度的出版物
白皮书
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该白皮书探讨在过程开发和生产过程中优化晶体尺寸分布的策略。
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网络研讨会
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引用
Crystallization and precipitation citation list and publications
